他汀类药物安全性和相关不良事件｜AHA科学声明

他汀类药物是心肌梗死、缺血性卒中等动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）一级和二级预防的基石。最有效的他汀类药物在最大剂量下，可以使LDL-C平均降低55％～60％。

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很多患者可能对他汀类药物的副作用心存疑虑，很多人会听信非专业媒体的不实报道。在一项丹麦的全国性研究中，他汀类药物的早期停药率从1995年的6％上升到2010年的11％，而且与新闻报道显著相关。而早期停用他汀的患者心肌梗死和心血管死亡风险增加。

12月10日，美国心脏协会（AHA）发布了他汀类药物安全性和相关不良事件的科学声明。该声明主要基于随机对照试验（RCT）数据并以观察性研究数据为补充，对他汀类药物的安全性和耐受性进行了全面的综述，涵盖了一般患者人群以及不同的患者亚组，包括老年人、儿童、孕妇、东亚人群以及患有特定疾病的患者。

表1 10,000名患者接受他汀治疗5年的获益和风险，LDL-C降低2 mmol/L（77 mg/dL）

备注：MVEs，主要血管事件，包括心肌梗死、卒中、冠状动脉血运重建。*获益仅指第一次事件；†基于CTT试验估计数据；‡定义为不明原因的肌肉疼痛或无力，伴CK>10倍ULN；§在既往有脑血管疾病史的他汀治疗患者中，出血性卒中可能与药物治疗存在因果关系。

不良事件

30多年的临床研究表明，他汀类药物极少有严重的副作用。除了出血性卒中、新诊断的糖尿病和自身免疫性坏死性肌炎，他汀类药物的不良反应通常在停药后消失。

1．肌肉不良事件

他汀类药物偶尔会引起与剂量相关的肌病，定义为不明原因的肌肉疼痛或无力伴CK升高>10 ULN，在最大推荐剂量下的发生率<0.1%，包括横纹肌溶解症（约0.01%）；自身免疫性肌病比横纹肌溶解症更罕见。

肌病和横纹肌溶解风险与循环活性药物浓度有关，在存在干扰他汀类药物代谢药物的情况下，风险会更高；停药后通常会逆转。

在双盲RCT中，他汀组（最多1％）和安慰剂组的他汀相关的肌肉症状（SAMS）发生率几乎没有差异。在RCT中，很少有患者因为肌肉症状停药。当使用多种他汀均有肌肉症状的患者在双盲情况下再次启用他汀时，通常未再出现不耐受的现象。

表2 慢性肾脏病（CKD）患者使用他汀*

备注：ESRD，终末期肾病。*来源于美国处方信息；†ALERT试验中，在服用环孢菌素的肾移植患者中，氟伐他汀80 mg/d耐受性良好，与安慰剂组相比肌病发病率没有差异。

2．糖尿病

他汀类药物治疗与糖尿病风险轻度升高相关，中等剂量他汀治疗的5年HR约为1.1，高强度他汀为1.2。风险主要局限于已经存在多种糖尿病危险因素的患者。主要试验中，一般人群的他汀类药物相关的新诊断糖尿病绝对风险每年约为0.2％。

在糖尿病患者中，随着他汀类药物治疗的开始，HbA1c升高的幅度很小（≈0.1%）。

3．肝脏不良事件

大约1%的患者服用他汀后会出现无症状的、剂量相关的转氨酶水平升高＞3 ULN，通常比较短暂，但仅此一项并不表示肝损伤。他汀类药物肝毒性非常罕见，发生率约为0.001%。

目前尚无法提前预测哪些患者会出现严重的肝毒性，医生应警惕这种罕见情况的相关症状和体征，特别是既往有肝病的患者。

4．神经不良事件

（1）出血性卒中

综合现有数据，卒中一级预防人群使用他汀类药物时，脑出血风险并未增加。卒中二级预防人群使用他汀类药物时，脑出血风险可能增加，但尚无定论而且绝对风险非常低，而且减少总体卒中和其他血管事件的获益超过了这种风险。

（2）中枢神经系统疾病

总体而言，没有证据表明他汀类药物会增加中枢神经系统疾病（包括认知功能障碍、阿尔茨海默病和帕金森病）的风险，除了出血性卒中。

（3）周围神经病变

虽然一些观察性研究表明他汀类药物使用（先前或当前）与新诊断的周围神经病变之间可能存在关联，但这些研究结果并不一致，而且RCT不支持因果关系。目前尚无确凿的证据表明他汀类药物治疗与周围神经病变之间存在因果关系。

5．对类固醇生成的影响

他汀类药物对类固醇生成的影响极小，没有一种与临床相关；可能会略微降低血浆睾酮，但不会引起性腺机能减退；对勃起功能障碍的影响可能是有益的。

6．白内障

大多数试验显示，使用他汀类药物不增加晶状体混浊或白内障风险。

7．肾脏不良事件

瑞舒伐他汀40 mg可能引起短暂性的蛋白尿和镜下血尿，但包括瑞舒伐他汀在内的他汀类药物不会长期引起或加重蛋白尿，不会导致没有横纹肌溶解症者发生急性肾损伤，也不会使肾功能恶化。

然而，在心脏手术的患者中，之前未服用他汀的患者在围术期使用他汀可能增加肾损伤的风险。

8．肌腱炎和肌腱断裂

唯一的一项他汀类药物与肌腱炎或肌腱断裂的研究是观察性的，而且使用他汀和未使用他汀的患者之间没有显示出一致的差异。没有好的证据表明他汀类药物会增加肌腱炎或肌腱断裂的风险。

9．癌症

没有令人信服的证据表明他汀类药物与癌症之间存在因果关系。

药物相互作用

不同他汀类药物的代谢和消除途径存在相当大的差异，而且存在很多重要的药物相互作用，尤其是辛伐他汀和洛伐他汀。

表3 他汀类药物的主要药代动力学参数

一些他汀类药物通过未知的机制适度增强华法林的抗凝活性，但除此之外，他汀类药物始终是药物相互作用的“受害者”，而不是“肇事者”。相互作用的药物可以使他汀或者其活性代谢物的血浆浓度大幅增加，从而增加肌病的风险，包括横纹肌溶解症。

表4 增加肌病风险的相互作用药物（来自美国处方信息，截至2018年1月）

备注：C，建议谨慎；NDA，没有需要调整剂量的相互作用。*如果必须同时给予两种药物，推荐的他汀最大剂量；†阿奇霉素对他汀类药物的药代动力学影响很小。

特殊人群

1．老年人

他汀类药物的大型随机心血管预后试验评估了年龄≥65岁的人群，包括70多岁和80多岁人群，治疗期约为3～5年，没有证据表明老年人使用他汀类药物不安全，尽管肌病/横纹肌溶解症的风险可能是年轻人的2倍左右，但仍然属于罕见不良影响。

老年人通常有多种合并症，服用多种药物，而且更容易发生不良事件，因此临床医生必须仔细评估他汀治疗的获益和风险，包括药物相互作用的可能性、治疗的优先级和患者的偏好。

2．儿童和青少年

他汀类药物似乎不会影响生长或青春期发育，而且没有证据表明对儿童有任何其他不良影响。儿童开始使用他汀将会是终生的，因此可行时应继续收集长期安全性数据。

3．东亚人群

药代动力学研究表明，与白人相比，东亚种族的一些他汀类药物或其活性代谢物的血浆浓度更高。中国患者似乎更容易出现辛伐他汀诱发的肌病。这不一定是药代动力学差异的结果；它可能是一种类效应，反映了东亚人对他汀类药物的敏感性。

一些学会以及瑞舒伐他汀和辛伐他汀的处方信息建议东亚人使用较低剂量。

4．妊娠和哺乳人群

现有证据未显示存在任何重大危害，但也未证明妊娠期使用他汀是安全的。因此，妊娠期所有他汀类药物仍然是禁忌的。没有证据支持妊娠早期暴露于他汀的患者终止妊娠。

由于不可能得出明确的答案，在妊娠早期接触他汀类药物的情况下，使用超声或其他技术仔细筛查胎儿异常是合适的。

特殊疾病患者

对于家族性高胆固醇血症（FH）患者和无FH的患者，他汀类药物的安全性相似。

他汀类药物对慢性肾脏病2-4期和透析患者是安全的。但透析患者缺乏明确的心血管获益证据。

迄今为止的数据表明，他汀不会引起非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或慢性病毒性肝炎患者的肝病进展。对于稳定的肝病患者或者转氨酶正常或轻度升高（≤3 ULN）的患者，无需避免他汀类药物治疗。没有可靠的数据显示他汀类药物对晚期或失代偿性肝病是安全的。

根据有限的数据，对于既往有颅内出血的患者，避免开始使用他汀类药物可能是稳妥的。但如果缺血性卒中和其他血管事件风险很高，而他汀类药物相关复发性脑出血的风险不确定，可服用他汀类药物。

他汀类药物对人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者的安全性取决于药物相互作用。匹伐他汀似乎与抗逆转录病毒疗法（ART）相互作用的可能性最小。为避免药物相互作用，确保用药安全，应选择特定的他汀及特定的剂量。

环孢菌素与所有他汀之间存在药物相互作用。FDA推荐接受环孢菌素治疗的患者使用普伐他汀、氟伐他汀或瑞舒伐他汀。其他移植免疫抑制剂与他汀类药物没有重要的相互作用。一项大型随机安慰剂对照研究显示，服用环孢菌素的成人不需要减少氟伐他汀的剂量。

文献索引：Connie B. Newman, David Preiss, Jonathan A. Tobert, et al. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018; 38: e00-e00.

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