2019年双相抑郁治疗流程更新！
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抑郁往往在双相障碍病程中占主导，对患者社会心理功能及生活质量的长期损害较单相抑郁更严重。双相障碍相关抑郁发作对药物治疗的反应与单相抑郁存在差异，且常共病创伤后应激障碍、物质使用障碍及焦虑障碍等，进一步升高了诊疗难度。
目前，仅有四种药物正式获美国食品药物监督管理局（FDA）批准，用于双相抑郁发作急性期（以下简称「双相抑郁」）的治疗，分别为奥氟合剂（2003年）、喹硫平（2006年）、鲁拉西酮（2013年）及卡利拉嗪（2019年）。拉莫三嗪及锂盐获批用于预防双相障碍复发，但未获批用于双相抑郁的治疗。很多药物并无确凿的疗效证据，但临床常基于经验加以应用，如传统抗抑郁药。
1999年，哈佛南岸计划之精神药理学规范（PAPHSS）首次发布双相抑郁治疗流程，并于2010年进行了更新。日前，相关专家工作组重新评估了2010年版本，系统回顾了近9年来的新证据，并最终形成2019年版双相抑郁治疗流程，全文10月25日在线发表于国际双相障碍学会（ISBD）官方期刊Bipolar Disord. 。
2019年PAPHSS双相抑郁治疗流程以10个治疗节点（Node）为基础，主要推荐如下：
▲ 对于需要紧急治疗（如存在严重自杀倾向、紧张症、入量不足）的双相抑郁患者，电休克治疗仍是一线治疗选择。
▲ 以下五种药物推荐在双相抑郁治疗早期使用：拉莫三嗪，鲁拉西酮，锂盐，喹硫平，卡利拉嗪。这些药物既可单用，也可在单用失败后联用，顺序基于副作用及患者偏好等因素决定。
▲ 充分试用上述药物后，其他治疗选择包括抗抑郁药（推荐安非他酮及SSRI）、丙戊酸盐等。
▲ 针对双相 II 型抑郁，抗抑郁药的支持证据稍强；但如果患者存在混合特征或快速循环，其使用通常需要推迟。
▲ 奥氟合剂虽然获FDA批准治疗双相抑郁，但考虑到代谢副作用风险，本治疗流程不建议早期使用。
具体治疗流程图如下（点击图片可放大）：
就定义而言，双相抑郁患者需要满足重性抑郁发作标准，同时存在躁狂或轻躁狂发作史。轻躁狂很难回顾性诊断，追求诊断的严谨性非常重要。
若患者存在以下特征，则应怀疑「前双相」（pre-bipolar，又称「软双相」）抑郁可能：双相障碍或自杀家族史阳性，起病相对年轻，既往迅速缓解或频繁复发史，当前或既往产后精神病或严重心境紊乱史，既往抗抑郁药治疗反应不佳，既往使用抗抑郁药期间出现激越、易激惹或自杀倾向。
此外，若抑郁患者存在「非典型特征」，包括睡眠过多、食欲亢进伴体重增加、灌铅样麻痹、对拒绝高度敏感，也应密切监测有无轻躁狂或躁狂迹象。心境波动存在季节性模式的个体罹患双相障碍的风险也较高。
节点1：患者是否需要紧急接受电休克治疗？
对于存在严重自杀倾向、紧张症、入量不足及躯体条件不允许应用精神药物的患者，电休克治疗可能是亟需的。药物治疗失败并非电休克治疗有效的可靠预测因素，联用精神药物不影响电休克的疗效，而抑郁发作持续时间较长者的有效率可能更高。此外，双相抑郁患者起效所需要的治疗次数可能少于单相抑郁患者。
患者若拒绝或无法接受到电休克治疗，或暂不存在电休克治疗指征，则基于当前的用药情况面临节点2-6的路径——
节点2：患者当前未使用心境稳定剂
若患者当前未使用心境稳定剂，则推荐使用以下五种药物：拉莫三嗪，鲁拉西酮，锂盐，喹硫平，卡利拉嗪。这些药物均可作为节点2的第一选择。
▲ 锂盐：无FDA双相抑郁适应证。具有显著抗自杀及降低长期死亡率的效应，前者随时间推移而累积。具有独特的神经保护效应，除可能改变双相障碍病程外，似乎还可延缓阿尔茨海默病发病及改善帕金森病病程。可降低双相障碍患者卒中风险，机制可能是改善动脉粥样硬化。治疗获益似乎可持续终生，但尽早应用时长期获益更大。
单药治疗即可显著预防躁狂及抑郁复发，较其他治疗药物更有可能实现单药长期维持治疗。对快速循环性患者疗效欠佳，但其他心境稳定药物也存在这一问题。
副作用很多，对其临床应用构成了限制。与终末期肾病（ESKD）相关，伤害需治数（NNH）估计为300，但可能因为研究设计偏倚而被高估。使用期间应常规监测甲状腺功能，一些易感性高的甲功异常患者可能发展为快速循环型。
▲ 喹硫平：有FDA双相抑郁适应证，获批基于两项大规模研究（BOLDEN I和II），但两项研究均未发现明确量效关系。同时拥有躁狂适应证，但未获批单药维持治疗双相障碍。与体重增加等代谢副作用相关。可延长QTc间期，2011年FDA发布相关安全警告。
▲ 拉莫三嗪：无FDA双相抑郁适应证。重要优势在于副作用风险低（如相比于锂盐及喹硫平）。治疗双相抑郁急性发作的证据不一，但维持治疗预防复发的证据相当可靠。针对急性躁狂无效。
▲ 鲁拉西酮：有FDA双相抑郁适应证。用于治疗双相抑郁急性发作时疗效似乎与喹硫平相当。大部分抗精神病药也具有抗躁狂效应，但个案报告显示鲁拉西酮可能诱发躁狂或轻躁狂，较低剂量（如40mg）时可能尤其明显。
▲ 卡利拉嗪：有FDA双相抑郁适应证。治疗双相抑郁急性发作时的改善需治数（NNT）为10，而鲁拉西酮及喹硫平分别为5和6（数值小提示疗效好）。主要副作用为恶心、静坐不能、不安及锥体外系反应，且具有剂量依赖性。与喹硫平一样同时拥有躁狂及抑郁适应证，相比于喹硫平代谢副作用优势明显，但抗抑郁疗效可能相对较差。
奥氟合剂？
有FDA双相抑郁适应证，但考虑到其代谢副作用，不推荐在治疗早期使用。本治疗流程完全不推荐奥氮平单药治疗（……is not recommended at all……）。奥氟合剂的疗效似乎不能推广至其他第二代抗精神病药与抗抑郁药的组合。
丙戊酸盐？
针对双相抑郁可能有效，但这一印象仅基于4项小规模研究，总样本量仅142人，且这些研究存在某些显著的方法学问题（如，其中一项研究丙戊酸盐组脱落率达53%）。结合其疗效证据、不良反应（尤其是体重增加）及致畸性，可加以考虑，但不推荐作为一线治疗。
抗抑郁药？
相比于第二代抗精神病药、锂盐及拉莫三嗪（考虑到皮疹风险），抗抑郁药总体副作用较少。然而，双相 I 型患者不建议单用抗抑郁药，尤其是存在混合特征时，甚至与心境稳定剂联用时也不推荐。将其作为双相 II 型抑郁早期治疗药物之前，仍需开展更多的研究。临床可基于患者的社会及功能损害程度鉴别躁狂与轻躁狂发作，进而尽早排除抗抑郁药的应用可能性。
简言之，拉莫三嗪、鲁拉西酮、锂盐、喹硫平、卡利拉嗪可作为节点2的第一选择，具体选择可参考患者对特定不良反应的耐受性、预防转躁的需求及其他因素。
节点3：患者是否正在使用锂盐？
血锂<0.8mEq/L时针对双相抑郁的疗效可能不足，故应提高至>0.8mEq/L；若疗效仍欠佳，则跳转至节点7，考虑选用喹硫平、拉莫三嗪、鲁拉西酮或卡利拉嗪。
节点4：患者是否正在使用抗癫痫药，如卡马西平、拉莫三嗪或丙戊酸盐？
首先应优化剂量，如拉莫三嗪剂量应达到200-400mg/d（血药浓度约4μg/ml）。若剂量已优化但疗效仍不佳，可联用或换用锂盐、喹硫平、鲁拉西酮、拉莫三嗪或卡利拉嗪。选药时需考虑患者是否有覆盖躁狂症状的需求。
一些医生倾向于在丙戊酸盐的基础上联用抗抑郁药，但STEP-BD研究显示，此时联用抗抑郁药与联用安慰剂疗效无异。若保留卡马西平，则禁止联用鲁拉西酮：前者为强效肝酶诱导剂，可使鲁拉西酮的血药浓度降低85%。卡马西平也可加速卡利拉嗪的代谢。
节点5：患者是否正在使用喹硫平、鲁拉西酮或卡利拉嗪单药治疗？
在喹硫平的基础上联用锂盐是合理的；联用丙戊酸盐也可能是合理的，但不应作为最优先的选择，原因如上所述。也可考虑联用喹硫平与拉莫三嗪。
节点6：患者是否正在使用抗抑郁药，或奥氮平/奥氟合剂？
上述药物均属于节点2提及的不宜早期使用的治疗选择。此时建议同节点2：可在至少2周内逐渐减停这些药物，与此同时启动锂盐、喹硫平、拉莫三嗪、鲁拉西酮或卡利拉嗪治疗。
节点7：经过节点2-6的治疗，患者是否仍处于抑郁状态？
跳转至节点8之前，建议试用节点2中的全部五种一线药物（若医生及患者可接受），包括通过换药及加药试用某些联合治疗方案（如锂盐+拉莫三嗪），同时需要考虑到治疗方案整体对躁狂的预防效果。
节点7联用抗抑郁药的证据仍存在冲突，疗效有限且可能导致某些患者出现心境不稳。此节点同样不推荐奥氟合剂。
节点8：针对非快速循环型患者，考虑联用抗抑郁药或丙戊酸盐
若患者当前或既往有过混合状态，则应避免使用抗抑郁药，且混合状态期间应停用一切抗抑郁药。针对双相 II 型患者，可考虑抗抑郁药单药治疗，但前提是无混合特征（定义为存在至少2个轻躁狂症状），并密切观察躁狂/轻躁狂迹象。若患者近期或既往有过快速循环史，则应避免使用抗抑郁药。
此时，丙戊酸盐可作为治疗选择。基于专家意见，此时丙戊酸盐剂量应使血药浓度达到常规范围上限，如70-90μg/mL。
节点9：针对高危患者，继续避免使用抗抑郁药
此时可考虑丙戊酸盐及奥氟合剂。
节点10：高度难治性双相抑郁
应回顾双相抑郁诊断；事实上，每个节点治疗反应不佳时均应回顾诊断的正确性。电休克可作为首选，有效率可达50%；其他治疗选择无明显优先级，包括其他物理治疗、兴奋剂/莫达非尼、普拉克索、氯氮平、联用ω-3脂肪酸、联用阿立哌唑、联用睡眠剥夺+光照治疗、联用甲状腺素T3等。
1. 创伤后应激障碍（PTSD）
常见症状（如易激惹、失眠、注意力不集中）需加以鉴别。PTSD相关失眠及焦虑可使用哌唑嗪治疗，喹硫平也可一用（注意体重增加副作用）。拉莫三嗪对PTSD有一定疗效。
2. 注意缺陷多动障碍（ADHD）
联用任何兴奋剂治疗ADHD症状或日间疲乏之前，需确保患者正在使用心境稳定剂。
3. DSM-5焦虑障碍
可考虑使用丁螺环酮、加巴喷丁及苯二氮䓬。有时丙戊酸盐有助于治疗难治性惊恐障碍。一项随机对照研究中，喹硫平对双相抑郁及其共病广泛性焦虑障碍均无效。
4. 育龄期及妊娠期女性
任何有妊娠潜力的女性均应避免使用丙戊酸盐。高剂量叶酸（4-5mg/d）获得了一些推荐，但很可能没有保护效应。卡马西平的危害或与丙戊酸盐相当，也应避免使用。锂盐的优先级高于上述两者，对于某些患者应作为一线选择。可有效治疗双相抑郁的第二代抗精神病药一般应作为首选，但证据仍很有限。可考虑使用拉莫三嗪。
妊娠期使用电休克需谨慎，其危险性可能高于过去的看法。
妊娠期用药的种类应尽可能少，理想状态下仅用一种药物最佳。然而，若治疗期间妊娠，最佳方案通常是继续原有治疗，以避免暴露于更多药物，除非患者正在使用丙戊酸盐或卡马西平（换药）。
随着妊娠的进行，应灵活调整药物剂量。妊娠最后三个月，血容量较基线升高30%，监测血药浓度可能有帮助。
抗胆碱能药物应避免用于妊娠期女性，除非急性、短期使用。妊娠期不应常规使用抗精神病药长效针剂：婴儿可能在数个月内持续存在锥体外系症状。
5. 物质使用障碍（SUD）
实现SUD的缓解拥有很高的治疗优先级。
6. 罹患心脏疾病及联用可延长QTc间期的药物
若QTc间期延长风险已成为重要顾虑，喹硫平或不应作为优先选择。此时可考虑鲁拉西酮。回顾患者用药，监测尖端扭转型室性心动过速的高危因素，如心动过缓及电解质异常。
7. 其他躯体共病
▲ 肝炎及肝硬化：尽可能避免使用丙戊酸盐及卡马西平。第二代抗精神病药中，喹硫平及奥氮平诱发转氨酶升高的风险相对较高。
▲ 肾滤过功能损害：避免使用锂盐。拉莫三嗪也通过肾脏排泄。
▲ 肥胖、高脂血症、代谢综合征：考虑拉莫三嗪、卡马西平或鲁拉西酮。
作者指出，尽管治疗流程及指南陆续问世，但双相抑郁的治疗对于医生及患者而言仍颇具挑战性，一、二、三线治疗也存在高度不确定性。医生需要保持对新证据的关注，并推动临床实践的进步，为双相抑郁患者提供安全有效的管理手段。
文献索引：Wang D, Osser DN. The Psychopharmacology Algorithm Project at the Harvard South Shore Program: 2019 Update on Bipolar Depression. Bipolar Disord. 2019 Oct 25. doi: 10.1111/bdi.12860. [Epub ahead of print]
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