自身免疫性肝炎的诊治：2019AASLD指南核心推荐

2019年12月，美国肝病研究学会（AASLD）发布了《自身免疫性肝炎的诊断和治疗实践指南》，本文是对2010年AASLD自身免疫性肝炎（AIH）指南的更新，主要基于当前证据以及专家观点等针对成人和儿童AIH的诊断和治疗提出指导建议。

该实践指南包括两个部分：指导性建议和指导性声明。指导性建议均基于对医学文献的系统回顾所获得的证据，并在适当时通过meta分析予以支持。指导性声明是由专家小组在正式审查和分析已发表文献的基础上协商一致的共识。

注：由于文中指导性声明较多而指导性建议较少，故指导性建议条目会专门标注，其余未标注条目均为指导性声明。

一、相关定义

➤ 自身免疫性肝炎（AIH）：特征性组织学异常（淋巴-浆细胞浸润性界面性肝炎），AST、ALT和总IgG升高，并存在一种或多种特征性自身抗体。

➤ 非活动性肝硬化（Inactive Cirrhosis）：肝硬化患者汇管区和纤维带均无炎症浸润。

➤ 急性重度AIH：黄疸，1.5＜INR＜2，无肝性脑病；无基础肝病史。

➤ 急性肝衰竭：INR≥2；发病26周内发生肝性脑病；无基础肝病史。

➤ 生化指标缓解：AST、ALT和IgG水平复常。（若合并肝硬化，IgG水平可能持续升高）

➤ 组织学缓解：治疗后肝组织无炎症。

➤ 治疗失败：经过标准化治疗后，患者的生化指标或组织学仍在恶化。

➤ 不完全应答：经治后患者组织学和生化指标有所改善，但未达到缓解标准。

二、AIH的诊断

➤ AIH的诊断需要具有一致性的组织学结果，并符合以下特征：（1）血清AST/ALT水平升高；（2）血清IgG水平升高和/或一种或多种自身抗体阳性；（3）排除其他可导致慢性肝炎的病因：病毒性、遗传性、代谢性、胆汁淤积性和药物性等。

➤ 初始血清学检查应包括：（1）成年：ANA和SMA；（2）儿童：ANA、SMA和抗-LKM1。如果有必要，考虑额外的自身抗体检测以确保诊断。

➤ 所有急性或慢性肝病患者，包括无症状的肝功能检测异常、急性肝衰竭和常规自身抗体阴性的肝炎患者，都必须考虑AIH的诊断。

➤ AIH患者并发自身免疫性疾病很常见，应在诊断时筛查乳糜泻和甲状腺疾病。

➤ AIH患者应根据症状学来评估类风湿关节炎、炎症性肠病（IBD）、自身免疫性溶血性贫血、糖尿病和其他肝外自身免疫性疾病。

重叠综合征

➤ AIH患者的实验室检查/组织学结果与PBC一致，且AMA阳性，应考虑为AIH-PBC重叠综合征。

➤ “巴黎标准”可以辅助诊断AIH-PBC重叠综合征。符合下列至少两条可诊断PBC：（1）ALP≥２倍正常值上限（ULN）或GGT≥５×ULN；（２）抗线粒体抗体阳性；（３）肝活组织检查提示典型的胆管病变。符合下列至少两条可诊断AIH：（1）ALT≥５×ULN；（2）血清IgG≥２×ULN或SMA阳性；（３）肝活组织检查显示门静脉周围或小叶间隔中重度碎屑样坏死伴淋巴细胞浸润。但该标准可能排除了其中胆汁淤积程度较轻的患者。

➤ 对于AIH患者，若实验室检查提示胆汁淤积，组织学显示胆管损伤或消失，且并发慢性溃疡性结肠炎，应通过胆管造影评估大胆管型PSC，以确定是否存在AIH-PSC重叠综合征。

➤ 修订或简化版的IAIHG AIH诊断评分系统均不应用于重叠综合征的评估。

药物诱发 AIH

➤ 在AIH的鉴别诊断中，必须考虑药物性自身免疫性肝损伤。

➤ 对于药物诱导的AIH，如果症状或疾病活动度较严重（如：符合Hy’s法则），或者停止使用该药物后，患者症状和实验室检查结果未能改善或恶化，则应开始糖皮质激素治疗。

➤ 停用糖皮质激素后实验室检测结果再次升高，则提示潜在的AIH并需要免疫抑制治疗。

肝纤维化的评估

➤ 用于评估肝纤维化的血清学指标不能应用于评估AIH患者。

➤ 瞬时弹性成像可以较准确地评估AIH患者的晚期肝纤维化或肝硬化，但在AIH治疗成功6个月后才可使用，以避免炎症的影响。

三、合并HBV感染

➤ 对于HBsAg阴性/抗HBc阳性的AIH患者，在使用泼尼松或泼尼松龙联合硫唑嘌呤进行常规治疗期间，应定期进行血清学检测（HBsAg、HBV DNA），以评估HBV是否再激活和是否需要抗病毒治疗。

➤ 对于有HBV感染血清学证据的患者，如果在使用高剂量的糖皮质激素或其他免疫调节剂期间，有中度HBV再激活风险，应考虑采用预防性抗病毒治疗。

四、AIH的治疗

指导性建议

1. 对于未经治疗的AIH儿童和成人患者，若无肝硬化或非急性重度AIH，AASLD建议将布地奈德联合硫唑嘌呤，或泼尼松/泼尼松龙联合硫唑嘌呤作为初始一线治疗方案。

2. AASLD建议，对于伴有肝硬化的AIH儿童和成人患者，或急性重度AIH患者，不应使用布地奈德。

3. 对于一线药物治疗失败、不完全应答或不耐受的AIH儿童或成人患者，AASLD建议使用吗替麦考酚酯（MMF）或他克莫司来达到和维持生化指标缓解。

4. 考虑到易用性和副作用，AASLD建议将吗替麦考酚酯优先于他克莫司作为治疗AIH患者的二线药物临床试验研究。

治疗前的评估

➤ 开始硫唑嘌呤治疗前，可考虑检测AIH患者的硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性，若患者缺乏TPMT，服用硫唑嘌呤时有可能会出现严重的副作用。

糖皮质激素治疗期间的监测

➤ 所有具有骨质疏松危险因素的AIH成年患者应在基线时进行骨密度测定，并应在糖皮质激素治疗期间每2-3年检测1次。

➤ 诊断时应测定患者的血清25-羟维生素D水平，此后每年监测1次。

其他措施

➤ 糖皮质激素治疗期间应补充钙元素（每日1000-1200mg）和维生素D（每日至少400-800 IU），并根据临床实际情况对维生素D不足的患者增加补充剂量。

➤ 二磷酸盐类药物适用于患有骨质疏松症的AIH患者。

➤ 在治疗前和治疗期间应评估患者是否存在代谢综合征，若存在，则可能需要进行个体化治疗调整和患者生活方式的改变。

妊娠期的用药

➤ 应在整个妊娠期间维持糖皮质激素和/或硫唑嘌呤的剂量。

➤ 妊娠期间禁止使用MMF，在开始MMF治疗之前，育龄期女性应该被告知MMF对妊娠的不良影响。

急性重度AIH与AIH所致急性肝衰竭

➤ 急性重度AIH患者应单独使用泼尼松或泼尼松龙进行试验性治疗，而AIH合并ALF患者应直接进行肝移植评估。

➤ 对于急性重度AIH患者，若在糖皮质激素治疗后的1-2周内未发生实验室指标的改善，或临床症状恶化，应进行肝移植评估。

停药指征和停药后的管理措施

➤ 少数患者可以停药并获得长期的AIH缓解，血清转氨酶和IgG水平持续正常≥2年的患者可考虑停药。

➤ 在停止治疗后的最初12个月应对患者进行密切监测，之后每年进行一次实验室检查。

➤ 若患者复发，需立即重新开始治疗。

治疗失败后的措施

➤ 对于一线治疗无反应的AIH儿童或成人患者，应重新评估最初诊断的准确性和患者的药物依从性。

➤ 在一线和二线治疗方案失败后，抗TNF和抗CD20或可成为替代疗法，但证据有限。

重叠综合征的治疗

➤ 对于重叠综合征患者，可考虑熊去氧胆酸+泼尼松/泼尼松龙+硫唑嘌呤联合治疗。

肝移植后的治疗

指导性建议

5. 有限的证据表明长期应用糖皮质激素可预防移植后排斥反应、移植物失功（graft loss）或AIH复发，但可使患者和移植物的生存率下降，AASLD建议肝移植术后应考虑逐渐停用糖皮质激素。

➤ AIH复发的肝移植患者建议钙调磷酸酶抑制剂+泼尼松/泼尼松龙＋硫唑嘌呤联合治疗。

医脉通编译整理自：Cara LM, David A, David NA, et al. Diagnosis And Management Of Autoimmune Hepatitis In Adults And Children: 2019 Practice Guidance And Guidelines From The American Association For The Study Of Liver Diseases. Hepatology. 2019 Dec 21.

原文请见“阅读原文”

精彩回顾（点击查看）