冠脉微血管功能障碍的诊断和治疗，最新共识划重点

微血管疾病（Microvascular disease, MVD）是由多种病因引起的，以直径<500 μm的小动脉、微动脉、微静脉和毛细血管的损伤（微血管密度、直径及功能改变），继发阻塞继而影响组织灌注为共同病生理特征的血管疾病综合征。临床微血管疾病可累及全身多个系统，主要包括冠状动脉微血管功能障碍（CMVD）、脑微血管疾病、慢性肾脏疾病、胰岛素抵抗相关疾病和病理性肥胖等。CMVD是迄今研究最为深入的一种微血管疾病。关于MVD和CMVD，你了解多少呢？

微血管疾病和冠状动脉微血管功能障碍

微血管疾病是一个全身性的病理生理过程，血管损伤最常见的机制包括：血管内皮功能障碍、炎症和氧化应激反应等，最终会导致慢性器官灌注不足。MVD是心脏-脑血管、肾脏以及代谢相关疾病发生和发展的关键途径，并且与心血管疾病死亡率增加密切相关。目前较为明确的与MVD发生密切相关的危险因素包括：遗传因素、出生低体重、肥胖、缺乏体力活动及高龄等。

CMVD是研究最为深入的一类微血管疾病，其在合并心血管疾病危险因素患者中普遍存在，并且与这些患者长期的心血管不良事件风险密切相关。在患有慢性心绞痛的患者中，有创冠状动脉造影显示10％～30％的患者没有明显的冠状动脉疾病（CAD），其中约有60％可能患有CMVD。

CMVD患者的冠状动脉通常会出现一系列微血管结构改变，包括：微血管阻塞，壁内小动脉和毛细血管腔狭窄，毛细血管稀疏等。在同一CMVD患者中可能同时合并有多种病理生理过程；且无论是哪一种致病机制，CMVD最终将导致正常的冠状动脉生理功能发生损坏，影响心肌血流（MBF）在心肌氧耗发生改变时的适应力。

冠状动脉微血管功能障碍的临床特征及分型

1．临床特征

CMVD患者的主要临床表现包括心绞痛，劳力性呼吸困难以及潜在的心力衰竭等。CMVD的自然病程往往具有相对较长的无症状期，因此早期诊断比较困难，在此期间很多患者的CMVD往往都是经由一些偶然的心脏检查发现并最终确诊。

约30％～60％的CMVD患者合并心绞痛症状，其与经典CAD所致的心绞痛没有区别，通常由劳力性活动诱发而通过休息缓解。非典型心绞痛，包括静息性胸痛发作也很常见。

患者也可能表现为运动耐力的逐渐降低或劳力性呼吸困难。运动耐力降低多由运动负荷增加时心输出量增加不良所致；而劳力性呼吸困难往往提示由左心室舒张功能不全引发的舒张末期压力过度升高致肺淤血。

2．临床分型

通常将CMVD分为5种不同的临床类型。

表1 冠状动脉微血管功能障碍的临床分型及致病机理

✓第1型：无心肌病或阻塞性心外膜冠状动脉疾病的原发性CMVD，该类别CMVD是在经典心血管危险因素作用下引起的早期CAD或冠状动脉微血管舒缩功能异常；女性多见，约占CMVD患者的56%~79%，多数发生在绝经期后。

✓第2型：合并有心肌病（如：肥厚型心肌病、心肌淀粉样变等）的CMVD，该型通常伴有心肌肥大、间质和血管周围纤维化、冠状微动脉壁内不良重构以及在各型心肌病患者中发生毛细血管密度的降低、动脉高血压、糖尿病和（或）肥胖症；

✓第3型：合并阻塞性心外膜冠状动脉疾病的CMVD，该类患者临床可以表现为稳定性心绞痛或急性冠状动脉综合征；

✓第4型：医源性CMVD，此类CMVD发生在冠状动脉血运重建术后，通常与操作相关的微循环水平血管收缩反应和（或）血管远端栓塞密切相关；

✓第5型：移植后的CMVD，是致长期原位心脏移植幸存者死亡的主要原因。

CMVD的危险分层应纳入到患者冠心病整体风险评估之中，依据患者有无合并动脉粥样硬化（非阻塞性CAD或阻塞性CAD）、CMVD的严重程度以及是否合并已知的心血管危险因素等要素进行风险评估（图1）。

图1 纳入了动脉粥样硬化严重程度以及患者临床风险的冠状动脉微血管功能障碍危险分层

冠状动脉微血管功能障碍的诊断

CMVD的诊断须结合四方面的证据，包括：

（1）临床心肌缺血的症状，如：劳力性/静息型心绞痛，或心绞痛等危症等。

（2）经冠状动脉CT血管造影（CTA）或有创性的冠状动脉造影检查除外阻塞性CAD存在，即：心外膜冠状动脉直径狭窄<50%或冠状动脉血流储备分数（FFR）≥0.80。

（3）客观的心肌缺血证据，如：胸痛发作时出现特征性的缺血性的心电图改变；运动负荷试验诱发胸痛和（或）缺血性的心电图改变时伴随有一过性或可逆性的心肌灌注异常和（或）室壁运动异常等。

（4）明确的冠状动脉微循环功能受损证据，包括：冠状动脉血流储备受损——冠状动脉血流储备（CFR）<2.5或<2.0；除外冠状动脉微血管痉挛，即：反复的心绞痛发作以及心电图改变的同时乙酰胆碱激发试验证实心外膜冠状动脉无痉挛发生；冠状动脉微血管阻力指数（IMR）异常，通常>25；以及存在冠状动脉慢血流现象——TIMI 血流计帧法（TFC）>25等。

临床评价冠状动脉微血管功能的检查主要包括：血管活性药物试验、无创伤性诊断技术和创伤性诊断技术等三类。

表2 评估冠状动脉微血管功能障碍的诊断性血管活性药物试验

表3 评价冠状动脉微血管功能的无创性影像学技术

图2 临床冠状动脉微血管功能障碍患者的临床诊断流程

建议心肌缺血的评估可始于无创的冠状动脉CT血管造影或有创性的冠状动脉造影检查，即以冠状动脉解剖评估作为初始评估策略建议。对于有症状的非阻塞性CAD患者则应考虑合并CMVD可能，并继而进行相关专项检查（如：血管活性药物试验，图2A）。

当然对有部分患者的心肌缺血的评估也可以始于联合了不同影像学检测的心脏负荷试验，即以冠状动脉功能评估作为初始评估策略。当排除了阻塞性CAD，即负荷试验出现“假阳性”结果时，为除外CMVD应考虑通过无创或有创技术进一步评估这些患者的冠状动脉舒缩功能。

如果常规负荷试验结果为阴性，但临床上仍高度怀疑CMVD，则可以将患者转诊进行冠状动脉血管舒缩反应性测试。如果检查结果为阳性，则应继续行冠状动脉造影以排除阻塞性CAD（图2B）。

冠状动脉微血管功能障碍的治疗

图3 微血管疾病的异质性及其潜在治疗方法

1．延缓微血管疾病进展的总体治疗思路

应涵盖以下几个方面：

（1）积极控制相关危险因素（如高血压、血脂异常、高血糖、肥胖）。

（2）抑制代谢紊乱所诱导的血管功能障碍发生的主要机制（如微血管内皮功能障碍、微血栓形成）。

（3）中和促进病变发生的不利因素，如炎症因子和氧化应激。

（4）激活组织特异性保护因子等。最终实现保护靶器官、改善患者生活质量、预防大血管相关MACE并降低患者死亡率。

2．控制心血管病危险因素

（1）MVD患者应戒烟，避免被动吸烟，必要时可借助药物戒断。

（2）高血压患者首选ACEI或ARB治疗改善微血管功能。

（3）在高脂血症以及炎性活性和氧化应激水平增加的患者，他汀类药物治疗可改善血管内皮功能和心肌缺血症状。

（4）口服降糖药或应用胰岛素控制血糖可改善微血管内皮功能。

（5）肥胖患者还可通过减轻体重有效改善微血管功能。

3．微血管疾病的药物治疗

（1）抗心肌缺血的经典药物

✓β受体阻滞剂和短效硝酸酯类是控制CMVD症状的一线药物。

✓若不能耐受β受体阻滞剂可应用伊伐布雷定替代。

✓在症状控制不充分的情况下，在应用β受体阻滞剂的基础上加用钙拮抗剂和（或）长效硝酸酯类药物有助于进一步控制患者的症状。

✓钙拮抗剂对以微血管痉挛为主的心绞痛疗效好，但增加CBF的效果较差。

✓硝酸酯类药物对合并存在心外膜下冠状动脉狭窄和痉挛的患者效果好，但对单纯的CMVD患者疗效差。

✓RAAS抑制剂（包括ACEI/ARB）也可以通过阻断血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用进而改善冠状动脉微血管功能。

✓合并心外膜冠状动脉阻塞的CMVD患者接受冠状动脉血运重建治疗是合理的，并可能改善合并有CMVD患者的临床症状及预后。

（2）其他抗心肌缺血药物

✓已有多种非经典的抗心绞痛药物被应用于CMVD患者，包括：尼可地尔、伊伐布雷定、曲美他嗪、雷诺拉嗪和米贝拉地尔等。

✓专家组建议对于合并微血管性心绞痛或高危人群，尼可地尔亦可作为一线用药。

（3）其他药物

✓外源性辅酶Ⅰ（NAD+）可特异提升Sirtuins去乙酰化活性，抑制内皮细胞炎症损伤、氧化应激损伤，改善线粒体功能和细胞代谢功能，减少微血管内皮细胞凋亡和促进微血管生成，改善冠状动脉微循环，并能显著减轻心肌缺血再灌注引起的微血管损伤。

✓能量代谢作为改善冠状动脉微循环的新方向，具有良好的临床转化潜力，未来的研究应更多地去开发新的靶向药物，通过改善能量代谢恢复冠状动脉微循环稳态。

✓其他药物如：脑啡肽酶抑制剂、前蛋白转化酶枯草杆溶菌素（PCSK）9抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT2）抑制剂等对于CMVD患者的疗效则仍有待进一步证实。

文献索引：中国老年医学学会心血管病分会. 中国多学科微血管疾病诊断与治疗专家共识.中国循环杂志.2020; 35(270): 1149-1165.

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