肝豆状核变性（Wilson病）的诊治，看2021版指南怎么说？
肝豆状核变性又称Wilson病，是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病，其致病基因的致病变异导致ATP酶的功能缺陷或丧失，造成胆道排铜障碍，大量铜蓄积于肝、脑、肾、骨关节、角膜等组织和脏器，患者出现肝脏损害、神经精神表现、肾脏损害、骨关节病及角膜色素环（K‐F环）等表现。《中国肝豆状核变性诊治指南2021》由中国肝豆状核变性诊治领域内知名专家反复讨论并执笔成稿，并在中华医学会神经病学分会神经遗传学组会议上讨论定稿。本文内容包括肝豆状核变性的临床表现、诊断和治疗。
Wilson病患者可以在任何年龄起病，但多见于5~35岁，也有3岁起病的肝硬化患者或80岁才出现症状的患者。约有3%~4%的患者发病年龄晚于40岁。
（一）神经精神表现
神经精神症状多见于10~30岁起病的患者，主要表现为：1.肌张力障碍；2.震颤；3.肢体僵硬和运动迟缓；4.精神行为异常；5.其他少见的神经症状。多个神经精神症状常同时出现，各个症状的轻重可能不同。神经精神症状的发生经常迟于肝脏症状，因此易被误诊为肝性脑病。
（1）肌张力障碍：肌张力障碍早期可以是局灶、节段性的，逐渐发展为全身性，呈扭转痉挛状态，晚期常并发肢体严重挛缩。口面肌张力障碍较为常见，表现为构音困难、吞咽困难和流涎等。
（2）震颤：多为姿势性或动作性震颤，最常见的是粗大不规则的震颤，也可见振幅较小的细颤，静止性搓丸样震颤较为少见。严重的姿势性震颤呈“扑翼样震颤”，易联想到肝性脑病、肺性脑病等代谢性脑病。
（3）肢体僵硬和运动迟缓：部分患者可出现肢体僵硬、运动迟缓或减少、书写困难、写字过小、行走缓慢，易被误诊为帕金森病。
（4）精神行为异常：精神行为异常在Wilson病患者中并不少见，甚至可早于肝脏损害和神经症状之前发生，却常被忽略。在青少年患者中，精神行为异常可表现为学习能力下降、人格改变、情绪波动、易激惹甚至性冲动等。在年长患者中，类偏执妄想、精神分裂症样表现、抑郁状态甚至自杀更为常见。尽管有研究报道Wilson病患者认知功能下降，但总体上不会发生明显的认知功能减退。
（5）其他少见的神经症状：少数患者可出现舞蹈样动作、手足徐动症、共济失调等神经症状。Wilson病患者发生癫痫并不罕见，可发生在疾病早期，更易发生在排铜治疗过程中。
（二）肝脏损害
肝脏损害多见于婴幼儿及儿童患者，大部分患者在10~13岁起病，出现以下肝脏损害表现，如急性肝炎、暴发性肝衰竭、慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）等（表1）。
表1 肝豆状核变性患者各器官系统表现
1. 急性肝炎：患者可出现不明原因的黄疸、食欲差、恶心、乏力等急性肝炎症状，经护肝降酶等治疗可好转。
2.暴发性肝衰竭：少数患者可能突发急性肝衰竭即暴发性肝衰竭，其中部分患者伴有溶血性贫血，若不治疗，致死率高达95%。即便经过排铜和护肝治疗，患者的肝功能仍可能急剧恶化。有文献报道，在因急性肝衰竭行急诊肝移植的患者中，Wilson病患者占6%~12%。
3.慢性肝病或肝硬化（代偿或失代偿）：肝脏损害若未及时干预常常进展为慢性肝病或肝硬化。慢性肝病的临床症状缺乏特异性，常表现为黄疸、萎靡、腹胀、全身浮肿等。肝硬化可为代偿性或失代偿性，门脉高压性肝硬化亦可缺乏明显的临床症状而仅表现为脾肿大或血细胞减少。
（三）其他系统损害
铜离子蓄积在其他系统亦表现出相应的功能异常或损害，如肾脏损害、骨关节病、心肌损害、肌病等。青年女性患者可出现月经失调、不孕和反复流产等。
（四）症状前个体
症状前个体一般指以下3种情况：常规体检发现转氨酶轻度增高但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；意外发现角膜K‐F环但无症状且行ATP7B基因筛查确诊；Wilson病先证者的无症状同胞行ATP7B基因筛查确诊。
对于原因不明的肝病表现、神经症状（尤其是锥体外系症状）或精神症状患者均应考虑Wilson病的可能性。发病年龄不能作为诊断或排除Wilson病的依据。
诊断要点推荐如下：
1.神经和（或）精神症状。
2.原因不明的肝脏损害。
3.血清铜蓝蛋白降低和（或）24 h尿铜升高（Ⅰ级推荐，B级证据）。
4.角膜K‐F环阳性（Ⅰ级推荐，B级证据）。
5.经家系共分离及基因变异致病性分析确定患者的2条染色体均携带ATP7B基因致病变异（Ⅰ级推荐，B级证据）。
符合（1或2）+（3和4）或（1或2）+5时均可确诊Wilson病；符合3+4或5但无明显临床症状时则诊断为Wilson病症状前个体；符合前3条中的任何2条，诊断为“可能Wilson病”，需进一步追踪观察，建议进行ATP7B基因检测，以明确诊断。
肝豆状核变性患者的治疗策略如下图所示。
图1 肝豆状核变性患者的治疗策略流程图
治疗要点推荐如下：
1.患者一旦确诊，需终身低铜饮食（Ⅰ级推荐，B级证据）。
2.D‐青霉胺是最常用的排铜药物，但需注意其不良反应，尤其是严重构音障碍、肢体痉挛僵硬或变形的患者尽量不用D‐青霉胺（Ⅰ级推荐，B级证据）。
3.对于不能耐受D‐青霉胺治疗的患者，可考虑静脉点滴二巯丙磺酸钠或口服二巯丁二酸胶囊（Ⅰ级推荐，B级证据）。
4.症状前个体推荐单用锌剂治疗，辅以低铜饮食，定期随访检查（Ⅰ级推荐，B级证据）。
5.肝移植术后患者仍需坚持低铜饮食，严重神经或精神症状患者不推荐肝移植（Ⅰ级推荐，B级证据）。
6.患者经过治疗症状稳定后可正常婚育，但怀孕及哺乳期间不推荐使用排铜药物（Ⅰ级推荐，C级证据）。
以上内容摘自：中华医学会神经病学分会神经遗传学组.中国肝豆状核变性诊治指南2021[J]. 中华神经科杂志, 2021, 54(04):310-319.
【下载临床指南APP，VIP可免费获取全文】
原文请见“阅读原文”
精彩回顾（点击查看）
❤ 肝硬化腹水的管理：英国指南建议一览！❤ 如何筛查癫痫共患病？这份专家共识给出了答案❤ 2020年肝硬化门静脉血栓管理专家共识意见一览！❤ 时隔11年，中国原发性震颤的诊断和治疗指南更新！❤ 肝硬化肝性脑病诊疗指南解读