9种情况下如何用药？房颤NOAC抗凝实用教程

非维生素K拮抗剂类口服抗凝药（NOAC）是国内外指南优先推荐的房颤口服抗凝药物。随着NOAC的应用日渐广泛，因此临床中也会遇到各种各样的情况，例如合并慢性肾脏病（CKD）/恶性肿瘤、老年人群、虚弱患者以及肥胖/低体重患者，如何使用NOAC值得深入探究。

欧洲心律学会（EHRA）发布的《2021 EHRA房颤患者使用非维生素K拮抗剂类口服抗凝药的实用指南》对不同临床情况下NOAC的使用进行了阐述。
01

合并慢性肾脏病

四种NOACs均部分被肾脏清除，其中达比加群80%经肾脏清除，艾多沙班、利伐沙班和阿哌沙班的肾脏清除率分别是50%、35%和27%。不同肾功能状态下NOACs的选择详见下图。

图1 基于肾功能使用NOAC备注：a–110 mg BID用于高出血风险患者；b–可使用其他减量标准（体重≤ 60 kg，同时使用P-Gp抑制剂）。c–2.5mg BID的剂量仅用于符合以下至少2条标准者：年龄≥80岁，体重≤60 kg，肌酐≥1.5 mg/dL(133 µmol/L)。橙色箭头表示谨慎使用。
（1）重度CKD患者的口服抗凝治疗
在美国，基于药代动力学模型，低剂量达比加群（75 mg BID）已被批准用于重度CKD患者（CrCl 15–29 mL/min）。利伐沙班、阿哌沙班和艾多沙班在欧洲被批准用于重度CKD（4期，CrCl 15–29 mL/min）患者，需减量使用。
2020ESC指南建议CrCl 15–29 mL/min的患者谨慎使用Xa因子抑制剂并减少剂量。
（2）终末期CKD患者的口服抗凝治疗
NOAC在终末期肾功能不全（CrCl＜15 mL/min）和透析患者中的有效性和安全性尚不清楚。一些观察性研究比较了VKA和NOAC用于终末期肾病患者的有效性和安全性，但没有明确的信号表明NOAC更优。终末期CKD患者使用VKA可能会导致钙化防御。
由于缺乏强有力的证据，对于终末期肾功能衰竭或透析患者进行抗凝治疗时，选择NOAC还是VKA应个体化。值得注意的是，目前也没有该人群使用替代性卒中预防策略（例如左心耳封堵术）的RCT数据。
目前没有关于肾移植后房颤患者使用NOAC的数据，如需用药应根据估计的肾功能确定治疗方案，并且需要注意NOAC和免疫抑制剂之间的药物相互作用。
02

肥胖/超重患者

体重和体重指数（BMI）是药物分布和血浆浓度水平的重要变量。肥胖会影响药物的药代动力学，包括分布容积（尤其是亲脂性药物的分布容积）以及药物清除率。肥胖患者的肾血流量和CrCl会增加，并可能增加口服抗凝药物的消除。然而，肥胖患者NOAC的药代动力学变化不太可能具有临床意义。
在肥胖和非肥胖患者中，达比加群vs华法林、利伐沙班vs华法林、艾多沙班vs华法林的大出血发生率没有差异。几项研究表明，肥胖患者与非肥胖患者相比，NOAC治疗的终点发生率没有显著升高。
根据药代动力学特性和现有证据，当BMI＜40kg/m²时，使用所有NOAC似乎都是安全有效的，除非有其他临床相关因素；在BMI≥40kg/m²时，数据不太可靠，使用NOAC时需谨慎。对于BMI≥50 kg/m2的患者，进行NOAC血浆水平检测或改用VKA可能是合理的。
03

低体重患者

低体重患者接受NOAC治疗出血风险可能增加，抗凝治疗时需要特别小心。体重≤60 kg的患者需要减少阿哌沙班和艾多沙班的剂量；对于使用利伐沙班和达比加群的患者，可考虑检测药物血浆浓度。体重≤50 kg的患者，需考虑检测药物血浆浓度，可改用VKA。
低体重和极低体重患者使用NOAC治疗，可考虑监测谷浓度和药物蓄积情况。
04

老年患者

在老年人群中，NOAC是抗凝首选。在老年患者中，脑淀粉样血管病和脑微出血发生率更高，它们可能会增加脑出血风险。有研究显示，与NOAC治疗者相比，接受VKA治疗者的脑微出血负担显著增加。

对于老年人，特别是既往有脑出血病史者，MRI可能有助于评估颅内出血风险。2020 ESC房颤指南指出，不应单纯地因为存在脑微出血而拒绝抗凝。
05

虚弱患者

虚弱患者可以从抗凝治疗中获益。共识提倡对所有虚弱的老年患者进行全面的老年评估。对于虚弱患者，应定期测量体重，并监测肾功能，以确保安全地使用NOACs。在严重虚弱或预期寿命有限的情况下，口服抗凝药物可能没有获益。
06存在跌倒风险老年患者更容易跌倒。跌倒本身并不是使用NOAC的禁忌证，但应采取预防措施并评估可改变的出血危险因素。
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合并癫痫

一些抗癫痫药物，例如乙琥胺、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、奥卡西平、拉莫三嗪、替加宾等，可能降低VKA及某些NOAC的抗凝作用；而丙戊酸盐、氨己烯酸、托吡酯等可能会增加VKA的出血风险；丙戊酸盐可能对CYP3A4产生不可预测的影响。动物和/或人体研究表明，卡马西平、左乙拉西坦、苯巴比妥、苯妥英和丙戊酸可能通过诱导P-gp活性降低NOAC的作用。

较新的第三代抗癫痫药物，例如布立西坦、拉科酰胺和艾司利卡西平可能对药物-药物相互作用的影响较小。此外，抗癫痫药物可对凝血系统产生间接影响，例如通过引起血小板减少或血小板功能障碍。
房颤合并癫痫患者在接受NOAC治疗时，需警惕潜在的药物-药物相互作用，并定期进行心脏科医师、神经科医师以及药师等多学科的讨论。
08

合并血小板减少症

目前没有一个安全的临界值，高于该临界值NOAC治疗对血小板减少症患者没有风险。除了血小板的绝对数量外，还需要考虑血小板计数的动态变化、血小板减少症的根本原因和特殊危险因素（包括血小板功能障碍以及其他凝血异常的可能性）。
对于血小板＞20000/ul者，自发性出血风险较高，应避免服用抗凝药。对于血小板20000-50000/ul者，应谨慎抗凝，密切进行临床和血小板计数监测，可考虑NOAC使用剂量减半，特别是存在≥1个出血危险因素时。对于血小板＞50000/ul者，应谨慎抗凝，密切进行临床和血小板计数监测。
09

合并恶性肿瘤

NOAC可能成为房颤合并恶性肿瘤患者的有效抗凝选择。对于计划行骨髓抑制性化疗或放疗时，需要评估暂时减少NOAC剂量或停药。所有患者均应考虑使用PPI或H2受体阻滞剂保护胃黏膜。除了NOAC之外，肿瘤患者抗凝治疗还可选择低分子肝素和VKA。

文献索引：Jan Steffel, Ronan Collins, Matthias Antz, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. EP Europace, 25 April 2021.

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