他汀不耐受的标准化处理流程｜国际共识
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他汀类药物是临床中最常用的降脂药物，但很多患者会担心服药后出现不良反应。遇到患者出现他汀不耐受时，该如何处理呢？
国际血脂专家小组（ILEP）于Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle期刊（IF：12.970）发布立场声明，探讨了他汀相关肌肉症状患者中“反安慰剂效应”的分步识别、诊断和管理，提出了一种以患者为中心的step-by-step流程，以提高降脂治疗的依从性。
大多数他汀不耐受可归因于“反安慰剂效应” 血脂管理，尤其是降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），是心血管疾病一级和二级预防的重要措施。多项随机对照试验结果显示，在他汀类药物治疗患者中，LDL-C每降低1mmol/L，主要血管事件的年发生率降低约25%。他汀治疗通常具有良好的耐受性，其获益远远高于潜在的不良反应风险，然而患者甚至医生常常会担心发生不良反应。 他汀不耐受是一种临床综合征，与他汀治疗相关的不良反应相关，常导致治疗中断，从而导致患者的不良心血管结局风险升高。他汀治疗相关的不良反应最为常见的是他汀相关的肌肉症状（SAMS）。SAMS是导致患者停药的最常见原因。 服用他汀的患者中，仅有少数会发生完全不耐受，发生率约为3%-5%。很多患者自觉发生了不良反应，其实只是对潜在伤害的主观“预期”，这种情况被称为“反安慰剂效应”（nocebo/drucebo effect）。SAMS相关的他汀不耐受38%-78%可归因于“反安慰剂效应”。 在临床中，处理好“反安慰剂效应”对实现血脂异常的最佳管理是十分必要的。3月10日，国际血脂专家小组（ILEP）发布一份立场文献，探讨了他汀相关肌肉症状患者中“反安慰剂效应”的分步识别、诊断和管理，提出了一种以患者为中心的step-by-step流程，以提高降脂治疗的依从性。 他汀不耐受的定义 为了确保只有当可靠的证据表明他汀治疗与症状之间存在因果关系时才停止他汀治疗，各个学术组织制定了他汀不耐受的定义和诊断标准。2015 ILEP他汀不耐受定义为： （1）患者不能耐受至少两种不同他汀的最低可用剂量；（2）患者不耐受与已经确定的他汀相关不良反应或生物标志物明显异常（例如，肌酸激酶升高）有关；（3）减少他汀用量或停用他汀后症状改善或消失；（4）排除药物相互作用、甲状腺疾病、维生素D缺乏、既往神经肌肉疾病等诱发因素。 ILEP立场文件将他汀不耐受区分为完全不耐受和部分不耐受。他汀完全不耐受是指患者不能耐受任何剂量的任何一种他汀，他汀部分不耐受是指患者不能耐受以某些剂量的一种或几种他汀。 导致肌酸激酶升高的因素包括运动、遗传变异以及辅酶Q10和维生素D缺乏等。运动、甲状腺疾病（尤其是甲减）、合用多种药物（抗真菌药物、大环内酯类抗生素、HIV蛋白酶抑制剂、西地那非、钙通道阻滞剂、环孢素、达那唑、胺碘酮或雷诺嗪）、他汀不良反应家族史，均可能导致患者在服用他汀时出现肌肉症状，但是上述因素是可逆的。 建议采用个体化血脂干预计划（PLIP）
在开始他汀治疗时，医生应考虑“反安慰剂效应”，向患者提供足够的他汀获益和风险的信息，帮助患者在出现症状时做出明智的选择。 建议处方他汀时采用个体化血脂干预计划（PLIP），告知患者降脂治疗的益处，估算患者在使用和不用他汀时的10年心血管风险。PLIP还对不良反应的可能性提供了合理的解释，例如肌肉症状比较常见但很少是由他汀治疗引起的。PLIP包含了他汀的具体剂量，以及关于患者LDL-C目标的详细信息。如果存在SAMS的可逆易患因素，应在开始他汀治疗前纠正或与患者讨论这些因素。在他汀治疗期间，要常规随访监测其的安全性和有效性。
如果可能，应继续服用他汀，即使是以最低剂量或隔日给药。应评估自启动他汀治疗以来是否出现SAMS相关的可逆风险因素，例如药物相互作用。如果存在可逆因素，应进行干预。 当患者表示出现他汀不耐受症状时，医生应重新强调他汀治疗的获益，告诉患者任何剂量的他汀均可降低心血管疾病风险。 对于停用他汀的患者，应立即给予非他汀类调脂药物，特别是高危患者。 饮食和营养品可能有助于进一步降低LDL-C，生活方式改变可以通过多种途径影响LDL-C。适宜均衡的饮食可以降低LDL-C水平超过10%，定期锻炼可以降低5%-7%，减重可以降低8%-10%。 具有降脂作用的营养保健品包括红曲米、佛手柑、黄连素、朝鲜蓟、可溶性纤维、大蒜、大豆衍生物、植物甾醇和甾烷醇。一些营养品具有多效性，例如抗炎、抗氧化以及改善动脉僵硬度和内皮功能等，可能有助于预防心血管疾病。 对于生物标志物正常、他汀相关肌肉症状可耐受的患者，大多数情况下继续服用他汀可能是安全的，可减少剂量、隔日用药或联合用药。 对于相关肌肉症状不可耐受或生物标志物明显异常的患者，为了确保患者安全，可能需要减少剂量甚至停用他汀，并进行进一步检查。 SAMS-CI工具可用于评估SAMS是不是由他汀治疗引起的。 他汀完全不耐受的处理
若患者不能耐受任何剂量的他汀（甚至再次使用后），应考虑用依折麦布（I，C）。
对于有他汀不耐受家族史以及有他汀不耐受风险的患者，可考虑减少他汀用量，同时联用依折麦布，根据心血管风险选择合适的剂量（IIb，C）。
对于他汀完全不耐受的患者，可考虑停用他汀后立即启动依折麦布治疗（IIa，C）。
急性冠脉综合征二级预防患者，若对他汀完全不耐受，可考虑停用他汀后联合应用依折麦布和PCSK9抑制剂（IIb，C）。
如患者不能耐受任何剂量的他汀（甚至再次使用后），应考虑使用PCSK9抑制剂联合依折麦布（IIa，C），可考虑bempedoic acid，或bempedoic acid联合依折麦布（IIb，C），也可考虑依折麦布联合Inclisiran（IIb，C）。
他汀部分不耐受的处理：SLAP方法 95%的他汀不耐受患者为部分不耐受。对于部分他汀不耐受患者，建议采用SLAP流程来提高其对降脂治疗的长期依从性。不必按照顺序执行这些步骤，而应该根据患者特征和合并症选择合适的方法。 表2 SLAP方法
若出现新发糖尿病，建议以有效剂量（indicated dose）继续应用他汀（I，B）。
对于有新发糖尿病风险的患者，可考虑根据风险给予中等强度他汀治疗和/或联合治疗（IIb，C）。
接受他汀治疗的患者如有新发糖尿病的主要危险因素，尤其是空腹血糖受损，医生应告知其新发糖尿病风险并监测高血糖（IIa，A）。
如果谷丙转氨酶（ALT）升高<3倍正常上限（ULN），应继续他汀治疗，4周后复查肝酶，尤其是ALT>2 ULN的患者（IIa，C）。
如果ALT升高≥3 ULN，可考虑使用较低剂量（逐步减量）的他汀。可根据患者的基线风险和血脂水平，立即开始用依折麦布（IIb，C）。
2-4周后可考虑以原来的用量服用他汀（IIb，C）。
推荐使用SLAP流程来使降脂治疗的长期依从性达到最高（I，C）。
如出现不可耐受的肌肉疼痛，停用他汀2-4周，直至症状消失（IIb，C）。
高危和极高危患者立即开始用依折麦布（IIb，C）。
建议重新开始他汀治疗（I，C）。
推荐使用SLAP流程来使降脂治疗的长期依从性达到最高（I，C）。
对于肌酸激酶≥4 ULN无SAMS的患者，应停用他汀至少4周，然后复查肌酸激酶（IIa，C）。
肌酸激酶正常后，可考虑以较低剂量重新使用他汀或与依折麦布联用（IIb，C）。
推荐使用SLAP流程来使降脂治疗的长期依从性达到最高（I，C）。
如怀疑有严重肌肉损伤，或肌酸激酶>10 ULN，应立即停用他汀，并寻求多学科建议（I，B）。
症状缓解后，应根据针对他汀完全不耐受患者的治疗建议来进行治疗（IIa，C）。
文献索引：Peter E. Penson,Eric Bruckert,David Marais, et al. Step-by-step diagnosis and management of the nocebo/drucebo effect in statin-associated muscle symptoms patients: a position paper from the International Lipid Expert Panel(ILEP). Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 10 March 2022.
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