佳文分享 | 卵巢储备功能的评估与控制性卵巢刺激方案的选择

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作者：廖旖欣，全 松

单位：南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心

本文来源：实用妇产科杂志 2019 年 5 月第 35 卷第 5 期

卵巢储备功能是指卵巢内可募集卵泡的数量和质量，可反映女性的生育潜能及内分泌功能，并与卵巢对促性腺激素的反应性有关。目前卵巢储备功能评估主要方法有基础内分泌测定、超声检测、氯米芬刺激试验和卵巢活检等，主要的指标包括年龄、基础卵泡刺激素 ( bFSH) 、基础雌二醇( bE2 ) 、FSH / LH、抗苗勒管激素( AMH) 、窦卵泡数( AFC) 、抑制素 B( inhibin  B，INHB)等。准确评估卵巢储备功能对于临床评估生育力和个体化控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation， COS)方案的选择至关重要，有利于在降低卵巢过度刺激综合征(ovarian  hyperstimulation  syndrome，OHSS)风险和周期取消率情况下，同时获得理想的临床妊娠率和累积活产率。鉴于卵巢储备功能的评估与 COS 方案的选择密切关联，本文对此进行归纳总结，以期阐明卵巢储备功能评估指标并用于指导临床实践。

01

评估卵巢储备功能的常用指标

1.1 年龄

年龄是评估卵巢储备功能最为简单、直观的指标。随着年龄的增长，女性卵巢内卵泡数量和卵子质量均呈下降趋势，最后逐渐耗竭，其对生育力造成不良影响。研究表明女性自 32 岁开始生育力降低，37岁以后生育力迅速下降。因此，年龄对于 COS 方案的选择和预测其妊娠结局有重要参考价值。尽管年龄与卵巢储备功能关系密切，但其受多种因素的影响，且存在较大的个体差异性，必须结合其他指标才更有临床价值。在女性年龄增长的过程中，首先表现的是卵巢储备功能改变所致的生育力下降，继而发生的是月经周期紊乱及月经周期改变的内分泌功能减退。

1 .2 激素水平

1.2.1 bFSH  bFSH 是指卵泡早期( 月经第 2 ～ 4 天) 血清 FSH 的水平，随年龄增长而呈升高趋势，临床上用于预测卵巢反应性、评估卵巢储备功能。

当卵巢储备功能降低时，卵泡数量减少，卵泡对FSH敏感性减弱，并影响颗粒细胞功能，使得 INHB 和E2水平下降，减弱其对下丘脑和垂体的负反馈作用，从而引起 bFSH 水平升高。研究认为在任何年龄检测到较高水平的bFSH，都可能是卵巢储备功能下降的信号，应予以监测随访并加以重视。然而，bFSH 评估卵巢储备功能有一定的局限性，首先，因受下丘脑－垂体－卵巢轴( HPO) 反馈作用，其检测出现假阴性的概率较高;其次，其检测时间受月经周期的影响，不可随时采集标本; 第三，在卵巢储备功能减退的初始阶段改变并不明显，且敏感性较低; 第四，检测结果容易受到激素药物等因素的影响。因此，在辅助生殖技术( assisted reproductive  technique，AＲT ) 中单独使用bFSH 评估卵巢储备功能仍需谨慎，可考虑结合其他指标综合评估卵巢储备功能，以便规避 bFSH 用于评估卵巢储备功能时存在的上述不足。

1. 2. 2   bE2   bE2 系指月经周期第 2 ～ 4 天血清 E2 的水平。血清E2主要由生长卵泡的颗粒细胞分泌，其水平随卵泡的生长而逐渐升高，可作为评估卵巢储备功能和监测卵泡生长发育的一个指标。当卵巢储备下降时，表现为卵泡储备减少，血清 bE2 浓度下降至＜73. 2 pmol / L。由于 E2 下降对下丘脑、垂体的负反馈作用减弱，使得血清 bFSH 水平随之升高，由此可见卵巢储备下降所致的 bE2 变化早于  bFSH。随着卵巢储备功能进一步下降，卵泡受血清bFSH 水平升高的影响提前募集，结果导致 bE2 水平升高至＞ 292. 8 pmol / L。因此，一般将 bE2 ＜73. 2 pmol / L 或＞292. 8 pmol / L 作为卵巢储备功能减退的指标。然而，血清 bE2 浓度容易受到卵巢囊肿、使用激素药物等因素的影响，故目前临床上较少单独使用bE2 评估卵巢储备功能，而是将 bE2 与其他指标相结合，以便准确评估卵巢储备功能。

1. 2. 3 INHB  INHB 是一种异二聚体糖蛋白，主要由中、小窦状卵泡颗粒细胞分泌产生，负反馈调节脑垂  体 FSH 分泌，可以反映卵巢内小窦状卵泡的数量。在正常月经周期中，INHB在早、中卵泡期分泌达高峰，而后逐渐下降，故认为 INHB 水平下降是反映卵巢储备功能下降的直接指标。此外，临床研究发现血清INHB 水平在 bFSH、bE2 上升之前已开始下降，故认为血清INHB水平评估卵巢储备功能优于血清 bFSH、bE2 水平。然而，业已证实 INHB 的水平受肥胖、避孕药等影响，且在月经周期中有较大波动。因此，临床上单独使用 INHB 评估卵巢储备功能应慎重考量。

1. 2. 4 AMH  AMH 是转化生长因子 β( TGF-β) 家族成员，由初级卵泡、窦前卵泡和小窦卵泡的颗粒细胞  分泌的二聚体糖蛋白，可直接反应卵巢储备功能。AMH的主要作用就是抑制原始卵泡激活，减慢卵巢储备被耗尽的速率，其水平的高低能反映卵巢中窦状卵泡池的大小以及剩余原始卵泡的数量，常用于评估卵巢储备功能。从新生儿时期开始，AMH 与年龄呈正相关，随着年龄的增长逐渐上升，在青春期达到峰值，随后随着年龄的增加而逐渐降低，至绝经期降至最低。大量研究表明血清 AMH 水平不受 HPO 轴调控，波动范围小且无周期性变化，可在月经周期中任意一天抽血检测，便于临床使用。因此，在评估卵巢储备功能的内分泌激素指标中，AMH是最敏感并最早随年龄增长发生改变的激素，能准确评估年龄相关的卵巢储备功能，被认为是评估卵巢储备功能的金标准。另外，近年来的研究认为AMH不仅可用于评估卵巢储备功能，也可用于诊断多囊卵巢综合征( PCOS) 和评估高雄激素血症，并在制定 COS 方案中也有重要参考作用。

1. 3   超声指标    超声检查已广泛用于评估卵巢储备功能，其主要参数有窦卵泡数( AFC) 、卵巢体积、卵巢基质血流等，在临床上最常用的评估指标是AFC。正常育龄期妇女若超声检查发现卵巢内所含原始卵泡数和 AFC 减少，卵巢体积缩小，常提示卵巢储备功能减退。基础 AFC 是阴道超声测定月经第 2 ～ 4 天直径在 2 ～ 9 mm 的窦卵泡的数量，能反映卵泡池中剩余的原始卵泡数，较直观、准确反映卵巢储备功能。大部分学者认可育龄期妇女卵巢中当基础 AFC＜5 ～ 7 个即可定义为卵巢储备功能下降，认为 AFC 是评估卵巢储备功能的最佳指标，其准确性与 AMH 一致，并且具有预测总卵母细胞计数的价值。随着三维超声技术的发展，利用其测量组织器官血流来评估其功能逐渐用于临床。鉴于卵巢储备功能与卵巢基质血供关系密切，加之始基卵泡没有单独的血供，需由基质血管提供血供运输营养，因此，卵巢血供越丰富，越有利于卵泡的生长发育，故超声测量卵巢血流的方法也用于评估卵巢储备功能，但该方法对超声设备及检查者的技术操作水平要求较高，且卵巢血流的正常值范围确定存在较大差异，限制了其在临床上的应用。此外，研究表明当年龄增长和卵巢储备功能下降时常伴随卵巢体积的逐渐缩小，因而有些超声医师认为超声测量卵巢体积也可作为评估卵巢储备功能的方法，但该方法的敏感性较差，只有当卵巢功能明显下降时才会出现卵巢体积缩小。综上所述，在评估卵巢储备功能的三个超声指标AFC、卵巢基质血流和卵巢体积中，究其临床价值，以 AFC 最为准确和常用。

02

卵巢储备功能的评估

评估卵巢储备功能的常用指标有年龄、bFSH、bE2 、AMH、INHB、AFC等，就上述各个指标在评估卵巢储备功能准确性而言，许多临床研究表明，年龄指标作为独立因素存在较大的个体差异，其他指标评估卵巢储备功能准确性的排列依此为AMH、AFC、INHB、bFSH、bE2 。然而，单一评估指标存在局限性， 目前临床上通常采用多个指标来综合评估卵巢储备功能，具体组合分为三类:

①年龄、AFC、bFSH、bE2( 开展基础性激素测定和超声检查的医院最普遍) ; 

②年龄、AFC、bFSH、bE2 及 AMH( 较少医院开展 AMH 检测) ;

③年龄、AFC、bFSH、bE2、AMH 及 INHB( 较少医院同时开展 AMH、INHB 检测)。

值得注意是，在评估卵巢储备功能中，多数情况下同一患者的各个评估指标一致，相互佐证和补充，然而，在极少数特殊患者中，同一患者不同评估指标提示卵巢的储备功能却不相同，此时应综合分析，认真思考，加以判断，以便客观准确评估卵巢储备功能，为制定或选择 COS 方案提供依据。

03

卵巢储备功能与卵巢反应性

卵巢储备功能与卵巢反应性密切相关，但是两者并不完全等同。通常年龄在评估卵巢储备功能有重要价值，年轻女性卵巢储备功能好，但有研究表明卵巢储备功能减退有低龄化的趋势，不少年轻的患者在COS 周期中获卵数少、卵子质量不良，所以单纯依据年龄预测卵巢反应性并不十分准确。另外，卵巢储备功能正常或高储备预示卵巢反应性好，卵巢高反应发生率高，卵巢储备低下常与 COS 中发生卵巢低反应相伴随。在卵巢高储备的不孕症患者(如PCOS患者) 中，其卵巢的反应性存在较大差异，主要表现为卵泡对 FSH 反应的阈值范围存在较大差异，COS 中卵巢高反应发生率高，甚至发生OHSS，但也有极少数患者发生卵巢低反应，由于卵泡的周期募集涉及 FSH 水平和FSH受体表达，此时应考虑卵巢对 FSH 不敏感很可能系由 FSH 受体异常所致。再者，在卵巢储备功能正常患者进行 COS 助孕治疗中，多数患者表现为卵巢正常反应，已有研究发现 AFC、bFSH、bE2 水平正常的妇女也会发生卵巢高反应或卵巢低反应，其除外与促性腺激素剂量有关，还涉及患者卵泡对促性腺激素的敏感性存在差异。由此可见卵巢储备功能与卵巢反应性有关，但并不能完全准确预测卵巢的反应性。至于卵巢储备功能评估指标在预测卵巢反应中的价值，同样存在差异。有研究表明 AMH 在预测卵巢反应性方面与 AFC 相当，较年龄、bFSH 和 bE2 水平更为准确。另有研究认为 bFSH、bE2 、INHB 等既可以反映卵巢储备功能，在预测 COS 中卵巢的反应性和确定促性腺激素的启始剂量也具有一定的价值。

04

控制性卵巢刺激方案的选择

在 IVF-ET 助孕治疗过程中，COS 方案是保障每个取卵周期妊娠率和累积妊娠率的关键。鉴于临床上常用 COS 方案多种多样，如何针对每个接受 IVF 助孕妇女的自身特点选择和制定 COS 方案，并尽量做到个体化( 详见本专题“如何做到个体化控制性卵巢刺激”) 至关重要。卵巢储备功能的评估和卵巢反应性的预测是 COS 方案选择的前提，也是确定 COS 方案促性腺激素启动剂量和调整促性腺激素剂量的主要依据，许多临床研究证实 AFC 和 AMH 联合是评估卵巢储备功能最敏感的指标，也是预测卵巢反应性的重要参考指标。对于需行 IVF-ET 助孕的患者，若其卵巢储备评估指标为

① 年龄＜ 35 岁;

② AFC ＞ 20 个;

③AMH ＞ 4. 5 ng / ml，

可以判断其为卵巢高储备，在COS 中易发生卵巢高反应，甚至发生 OHSS，宜选择促性腺激素释放激素拮抗剂( GnＲH-ant) 方案及温和刺激( mild stimulation) 方案，促性腺激素启动剂量 100 ～ 150 U / d，周期中根据卵巢反应性增或减促性腺激素剂量，促性腺激素剂量增减范围 37. 5 ～ 75. 0 U; Gn-ＲH-ant 方案可用 0. 2 mg 促性腺激素释放激素激动剂( GnＲH-a) 或 0. 2 mg GnＲH-a+hCG( 1500 ～ 2000 U) 进行扳机( 双板机) ，其他 COS 方案应酌情减低 hCG 剂量进行扳机，其目的在于保障卵巢正常反应，降低卵巢高反应发生率，减少或避免 OHSS 的发生。若 IVF 助孕治疗患者: ①年龄≥40 岁; ②卵巢储备下降( AMH＜0. 5 ～ 1. 1 ng / ml 或 AFC＜ 5 ～ 7 个) 提示其达到卵巢低反应诊断的博罗尼亚标准，既往多选择常规 COS 方案( 如 GnＲH-a、GnＲH-ant 方案) ，近年来多选择微刺激方案，若卵巢反应仍不佳可尝试自然周期方案。对于卵巢储备功能评估正常的不孕症患者，一般选择常规COS 方案，若未妊娠而需进行重复 COS 周期，则通常根据其前次 COS 的结局考虑是否调整 COS 方案或选择其他 COS 方案。

综上所述，在 IVF 助孕治疗临床实践中，准确评估患者的卵巢储备功能，对预测卵巢反应性，选择 COS 方案具有重要价值。鉴于年龄、bFSH、AFC是既往应用最广的评估卵巢储备功能的指标，而检测AMH、INHB则是近年来开展新的评估指标，值得推广应用，同时提倡不同评估卵巢储备功能指标联合应用，以便进一步提高评估的准确性，使得选择 COS 方案达到个体化。

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