病例分析室 | 围绝经期全程激素管理病例分析
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常青
陆军军医大学第一附属医院（重庆西南医院）
患者，女，45岁，就诊日期：2018年10月13日
主诉：停经3+月，潮热出汗10+天
现病史：患者近3年来月经不规律，周期延长，约30-70天，经期7-20天，经量时多时少，无痛经，无潮热出汗，2017年3月曾在外院诊刮，术后病检：子宫内膜增殖期改变。2017年4月来我院就诊，诊断为围绝经期排卵障碍性异常子宫出血，给予地屈孕酮周期性治疗，服药后月经基本规律，周期40-50天，经期3-7天，量不多。LMP:2018-7-2，2018年9月2日给予口服地屈孕酮10天，停药后仍无月经来潮，无恶心呕吐，近10+天出现潮热出汗，睡眠欠佳，大小便正常，无发热等症状。为进一步治疗，患者至妇科门诊再次就诊。
既往史：既往体健，2000年外院行剖宫产术，无乳腺癌、子宫内膜癌、高血压、糖尿病、血栓等病史，否认有心脑肝肾等重大疾病史，否认药物过敏史。
月经史：初潮15岁，经期3-7天，周期40-50天，量不多，无痛经，LMP：2018-7-2。
婚育史：24岁结婚，否认近亲结婚，配偶健康状况良好，夫妻关系和睦，3-0-2-1，现有1子，健康。
体格检查：T:36.5℃；P:78次/分，BP:124/88mmHg，身高152cm，体重 60kg，BMI:26，心肺未闻及杂音，乳腺未触及明显包块，下腹部见一长约10CM纵行手术疤痕。
妇科检查：外阴已婚经产式，阴道畅，内少量白色分泌物，宫颈柱状上皮外移Ⅱ度，子宫前位，正常大小，无压痛，附件未扪及明显包块。
辅助检查：
2018-10-13我院性激素：血FSH=52.3mIU/ml, PRL=6.43ng/ml,
LH=36.08mIU/ml, E2=23.10pg/ml, P=1.20ng/ml, T=0.45ng/ml, Hcg=0.45IU/L。TSH=2.28uIU/ml, FT3=4.77pmo/l，FT4=11.75pmo/l。
超声提示：子宫内膜厚5mm，子宫肌壁间肌瘤（21×9mm）。
初步诊断：围绝经期综合征
处理
1. 完善激素替代治疗（MHT）前相关检查（Kupperman评分、盆腔B超、乳房B超、血常规、空腹血糖、血脂、肝功能、肾功能、宫颈细胞学、骨密度及心电图）。
结果提示：Kupperman评分 25分，超声提示：子宫肌壁间肌瘤（21×9mm），骨密度测定：T-0.5，其余检查结果未见明显异常。
2. 更年期健康特色门诊给予营养运动等指导，并行激素替代治疗知情同意，2018.10.14给予芬吗通（1/10）每日1片服用。
3.骨密度测定：T-0.5，骨关节科就诊，给予基础防治措施（饮食指导，建议负重运动及抗阻运动，戒烟，限酒，避免过量饮用咖啡及碳酸饮料，尽量避免或少用影响骨代谢的药物，补充钙剂和维生素D）。
4.随访
2018.11.15复诊，服药半月后潮热症状明显改善，Kupperman评分 20分，2018.11.13月经来潮，量中，无头昏，头痛及乳房胀痛，复查超声提示：子宫肌瘤未见明显长大。坚持继续服用芬吗通。
2019.2.15复诊，潮热出汗症状消失，Kupperman评分 15分，月经规律，复查超声提示：子宫肌瘤未见明显长大，嘱其坚持继续服用芬吗通。
2019.5.26复诊，无不适，睡眠可，Kupperman评分 10分，月经规律，量中。复查肝肾功正常，超声提示：子宫肌瘤未见明显长大。继续坚持服用芬吗通。
目前还在随访中。
诊治心得
1.该患者年龄45岁，已进入围绝经期，3年前开始出现月经周期及经期异常，属于围绝经期早期。此阶段女性由于卵巢功能衰退，卵泡对FSH敏感性下降，FSH水平升高。卵泡发育期缩短或不能发育成熟，体内有一定量雌激素，但缺乏孕激素作用，内膜容易出现增生，当体内雌激素水平波动时内膜易剥脱出血，临床表现为异常子宫出血（如出血周期缩短、周期延长或闭经等），此期主要以排卵障碍性异常子宫出血（AUB-O）为主。随着年龄的增长，频繁出现无排卵使子宫内膜病变的风险显著增高。因此预防围绝经期AUB-O复发或子宫内膜病变的发生，在治疗初始明确子宫内膜病变情况紧急止血后需要一段时间给予孕激素治疗调整月经周期。
结合本例患者2017年3月诊刮子宫内膜活检结果：子宫内膜增殖期改变，诊断：围绝经期排卵障碍性异常子宫出血，排除子宫内膜增生症。子宫肌瘤为肌壁间肌瘤且大小为21×9mm，暂无手术指针。根据排卵障碍性异常子宫出血中国诊治指南，因患者月经量不多，选择孕激素后半周期疗法。因地屈孕酮内膜转化更完全且剂量更低，肝脏负担更小，且与其他合成孕激素相比不增加乳腺癌风险及对糖脂代谢和血压无影响、无头晕嗜睡等副作用。长期应用安全性好。故选择地屈孕酮进行治疗，用法：地屈孕酮10mg Bid，连用10-14天。孕激素足量、足疗程 ，保障子宫内膜转分泌变化，能有效预防AUB-O远期并发症，如：反复发作异常子宫出血，贫血，进展子宫内膜增生症甚至子宫内膜不典型增生等。围绝经期AUB-O患者后半周期治疗应持续至孕激素治疗后不再出现撤退性出血且围绝经期综合征相关症状，考虑为内源性雌激素水平不足时，考虑进入围绝经期晚期，此时会出现血管舒缩症状如潮热，出汗等，严重时影响妇女工作、生活和睡眠。为提高围绝经期女性的生活质量，需要对围绝经期女性进行长期管理。
2.此例患者2018年9月2日给予口服地屈孕酮10天，停药3周后仍无月经来潮，出现潮热出汗，睡眠欠佳等症状。考虑进入围绝经期，因此开始MHT相关诊治。
本例患者孕激素治疗一段时间后不再出现撤退性出血且有绝经相关症状（潮热出汗），根据中国绝经管理与绝经激素治疗指南( 2018)，该患者有MHT治疗适应症（绝经相关症状），且为A级推荐，因其可有效缓解绝经相关症状，从而改善生活质量。本例患者根据绝经指南，有使用激素治疗的适应症，无禁忌症，有慎用情况（子宫肌壁间肌瘤21×9mm），但指南也指出肌瘤＜3 cm 安全性较高，需在MHT治疗后采取更为严密的措施随诊，监测病情进展。该患者出现了内源性雌激素水平不足症状（潮热出汗），且年龄较轻，愿意有月经样定期出血，可以选择雌孕激素周期序贯和连续序贯治疗。
围绝经期患者使用激素缓解低雌症状，建议选择天然雌激素和孕激素、或者接近天然地屈孕酮，对乳腺和代谢的影响相对较低。口服天然雌激素包括戊酸雌二醇和17β雌二醇，孕激素包括黄体酮胶囊和地屈孕酮。该患者选择芬吗通1/10连续序贯治疗，模拟正常周期，待无月经要换用雌孕激素连续联合法或者替勃龙。
3.本例MHT治疗后1月、3月、半年进行了定期复诊，在常规随访基础上重点关注子宫肌瘤变化。复查时详细询问了病史，有无用药反应，Kupperman评分分数下降，超声检查子宫肌瘤无明显长大，并鼓励坚持MHT治疗等。
4.根据原发性骨质疏松症诊疗指南( 2017)，骨密度检测项目属于40 岁以上人群常规体检内容。本例患者骨密度测定：T-0.5，虽然在正常范围内，根据指南给予基础防治措施，即包括调整生活方式和骨健康基本补充剂，建议负重运动及抗阻运动，戒烟，限酒，补充钙剂和维生素D等。根据中国绝经管理与绝经激素治疗指南( 2018)，围绝经期HRT女性每年行骨密度监测。
5.围绝经期女性MHT是围绝经期管理的一个重要的组成部分，健康的生活方式在任何时候也十分重要（包括锻炼和健康饮食等）。
引用文献：
1. 中华医学会妇产科分会妇科内分泌学组. 排卵障碍性异常子宫出血中国诊治指南. 2018年.
2. 中华医学会妇产科学分会绝经学组. 绝经管理与绝经激素治疗临床应用指南（2018版）
3. 中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会，原发性骨质疏松症诊疗指南 ( 2017 版)
4. 中华医学会妇产科学分会绝经学组，围绝经期异常子宫出血诊断和治疗专家共识，2018年。
专家介绍
常青教授
陆军军医大学第一附属医院（西南医院），医学博士，教授、主任医师、硕士研究生导师。从事妇产科临床、教学、科研工作33年。在妇产科疑难、复杂疾病诊断及治疗、危重症患者救治上积累了丰富的临床经验。擅长高危妊娠诊治，出生缺陷预防、诊断及处理、围产期保健；妇科内分泌疾病诊断及治疗等。
中华医学会产科学组委员、全军产科学组等委员，任《中华围产医学杂志》、《实用妇产科杂志》《中国计划生育杂志》等编委，重庆市助产学组、计划生育委员会会、事故鉴定专家委员会委员。获国家自然科学基金、重庆市应用基础课、重庆市攻关、重点实验室等课题多项，已发表论文80余篇，主编专著3部，参编专著13部。
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