[连载5] 脑胶质瘤的表皮生长因子受体分子靶向治疗｜刘福生《脑胶质瘤基础与临床研究》
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本文摘自人民卫生出版社出版的《脑胶质瘤基础与临床研究》，作者刘福生、金贵善；《神外前沿》发布此文，已获出版社书面授权及作者本人许可。
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第七章 脑胶质瘤的分子治疗
尽管针对恶性胶质瘤已采用了手术切除、 放疗和化疗等综合治疗.但是至今仍然没有一种治疗手段能 显著提高恶性胶质瘤患者的生存期.近年来.多种不同机制的分子靶向药物已列入原发性中枢神经系统肿 瘤的临床研究中.由于肿瘤的恶性表型是由于癌基因的激活和过表达.或者抑癌基因的表达缺失.以及一 些重要信号通路活性的异常.这些分子改变影响肿瘤细胞的增殖、 凋亡、 侵袭、 转移以及肿瘤血管生成等 一系列生物学行为.基于上述肿瘤的特性.针对癌基因、 抑癌基因和信号通路的分子靶向治疗近年来取得 了一定进展.有些药物已经进入临床试验.本章节就针对胶质瘤的分子靶向治疗作简要介绍.
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第一节 表皮生长因子受体分子靶向治疗
表皮生长因子受体 ( epidermal growth factor receptor.EGFR) 是 HER / ErbB 家族成员之一.为分布 于细胞膜上的多功能糖蛋白.EGFR 与配体结合后.引起一系列信号通路的激活.介导细胞分化、 生 存、 迁移、 侵袭、 黏附和细胞损伤修复等一系列过程.与肿瘤发生与进展密切相关.
EGFR 在多种肿瘤中存在过表达现象.例如结直肠癌、 乳腺癌、 胰腺癌、 前列腺癌、 非小细胞肺癌 等.EGFR 基因在恶性肿瘤中常出现扩增、 重排、 突变和过表达.与肿瘤细胞的增殖、 转移、 凋亡抑 制、 血管生成、 放化疗敏感性、 耐药性及预后密切相关.其信号通路机制见图7¯1.研究提示.不同级 别胶质瘤组织中.EGFR 表达随着肿瘤恶性级别的升高而增多.而且脑肿瘤干细胞中 EGFR 高表达.这 为针对 EGFR 的靶向治疗提供了理论依据.图 7¯ 2、 图 7¯ 3 显示 EGFR 拮抗剂吉非替尼对胶质瘤细胞系 U251 细胞周期及凋亡的影响.
针对 EGFR 的靶向药物根据其性质和作用靶点可以分为两类: 一类是单克隆抗体.另一类是小分子 化合物.前者通过配体¯ 受体结合方式竞争性地结合于细胞表面.影响 EGFR 自身磷酸化.从而阻碍 EGFR 二聚体形成.保持信号传导系统处于失活状态.以达到抑制肿瘤增殖的目的. 后者为小分子化合 物.进入细胞内.作用于 EGFR 胞内区.干扰 ATP 结合.抑制酪氨酸激酶活性.阻断其自身磷酸化及底 物磷酸化.彻底抑制酪氨酸激酶信号传导.虽然这两类药物的作用部位不同.但起到的阻断效果是相同的.
都是通过阻断受体及下游信号通路的激活.在 G1 期阻滞细胞.使细胞发生凋亡.从而抑制新生血管形成.
1 吉非替尼 (ZD1839、 Iressa、 Gefitinib)
吉非替尼是一种小分子化合物.能进入细胞内.抑制 EGFR 酪氨酸激酶磷酸化和 EGFR 刺激的细胞 增殖.多项研究证明.吉非替尼疗效与 EGFR 的突变呈正相关.Lynch (2004) 等认为.突变的 EGFR 不但能增强酪氨酸激酶对表皮生长因子的活性.也增加对吉非替尼的敏感性.吉非替尼于 2003 年 5 月 被美国 FDA 批准.用于治疗化疗失败的晚期非小细胞肺癌.并已于 2005 年 3 月获准在中国上市.体外 实验证实: 吉非替尼可通过抑制 EGFR 磷酸化作用.从而抑制 EGFR 表达阳性细胞的增殖.促进细胞周 期相关激酶 CDK 的抑制因子 p27kip1 表达等.北美脑肿瘤联合会 (NABTC) 一项临床研究表明.55 例复 发胶质瘤患者中.部分缓解 7 例.但 6 个月无进展生存率没有提高.常见的不良反应较轻.包括皮疹、 腹泻、 转氨酶升高、 恶心等.偶尔有间质性肺炎.
2 厄洛替尼 (OSI¯774.Erlotinib.Tarecva)
厄洛替尼同样是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂.能够提高特异性和可逆性与细胞 EGFR 的酪氨酸激 酶结合.国外学者对 30 例复发胶质母细胞瘤患者采用厄洛替尼单药治疗.6 例患者肿瘤体积缩小超过 50% .肿瘤无进展期超过 3 个月的患者有 7 例.反应率为 43% .6 个月肿瘤无进展生存率为 27% .10% 患者肿瘤无进展生存期超过 1 年.在我国已被批准用于非小细胞肺癌、 胰腺癌的治疗.临床试验表明其 不良反应主要为皮疹和腹泻.发生率分别为 61 7% ~ 82% 和 37% ~ 67 9% .临床试验数据显示皮疹与 患者生存期及疾病缓解率之间存在显著相关性.提示皮疹反应可以作为评价和检测厄洛替尼疗效的预测 指标.而且.在未发生皮疹或程度较轻的患者中.可能通过增加药物用量提高疗效.与吉非替尼相比.厄洛替尼与 EGFR 结合具有更高的亲和力.
3 西妥昔单抗 (C225.Cetuximab)
西妥昔单抗是人鼠嵌合型的 IgG1 型 MAb.可以竞争性地与 EGFR 结合.亲和力高于内源性配体.由此阻断其与配体结合.减少酪氨酸激酶的激活.阻断整个下游信号途径的传导.影响与肿瘤生长和转 移相关的细胞功能.包括细胞增殖、 DNA 复制、 肿瘤血管生成以及细胞的迁移、 侵袭等.西妥昔单抗 可上调 CDK 抑制蛋白 p21 和 p27 表达.下调细胞周期蛋白 D1 表达.使细胞停滞于 G1¯ G0 期.抑制肿 瘤细胞增殖 (图 7¯4).与此同时.该药还可通过上调凋亡基因 Bax 水平.下调凋亡抑制基因 Bcl¯2 水 平.从而促进肿瘤细胞凋亡.此外.西妥昔单抗还能降低缺氧诱导因子¯1α (HIF¯1α) 的水平.起到对 可上调 CDK 抑制蛋白 p21 和 p27 表达.下调细胞周期蛋白 D1 表达.使细胞停滞于 G1¯ G0 期.抑制肿瘤细胞增殖 VEGF 的调控作用.抑制新生血管内皮细胞增殖.抑制血管生成.国外学者有报告采用颅内植入导管向 胶质瘤瘤腔内分次注射 EGFR 单抗 mAb425.经 MRI 检查发现注射后肿瘤生长减缓.病理检查发现肿瘤 组织坏死.免疫细胞浸润.实验研究表明.西妥昔单抗与受体结合后.造成抗体¯受体复合物转移到细 胞内.引起 EGFR 表达的下调.2004 年.西妥昔单抗被 FDA 批准上市.与伊立替康联合应用治疗 EGFR 阳性.含伊立替康方案治疗失败的转移性结直肠癌及单药用于不能耐受伊立替康的 EGFR 阳性晚期结直 肠癌.目前国内西妥昔单抗多被应用于结直肠癌、 头颈部鳞癌、 鼻咽癌等恶性肿瘤治疗中.其不良反应 主要包括痤疮样皮疹、 甲沟炎、 黏膜反应、 疲乏等.
4 靶向药物联合治疗
有研究显示.小分子酪氨酸激酶抑制剂和单克隆抗体联合应用可提高临床前期抗肿瘤活性.因此 将小分子酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和单克隆抗体西妥昔联合应用可提高疗效.由上述可知.吉非 替尼和西妥昔单抗靶向针对 EGFR 具有不同的作用机制.吉非替尼作用于细胞内.与 ATP 竞争性结 合特定位点.从而抑制酪氨酸激酶 (TK) 的活性.阻断信号转导. 西妥昔单抗作用于 EGFR 的胞外 区.竞争性地抑制 EGFR 与其配体结合.并发挥抗体介导的细胞毒效应.抑制细胞生长.诱导凋亡.再者.吉非替尼为口服给药.西妥昔单抗为静脉注射.有研究发现: 联合应用西妥昔单抗和吉非替 尼可以通过促进细胞凋亡和抑制 EGFR 信号转导来发挥协同抑制作用.抑制宫颈癌细胞和外阴癌细胞 的生长.一项Meta分析将铂类治疗失败的复发/转移性头颈部鳞癌患者使用西妥昔单抗的疗效与一项 关于 151 例接受各种二线治疗的患者进行回顾性分析.发现西妥昔单抗对于铂类治疗失败、 疾病进展 的复发或转移性鳞癌患者有效.可延长中位生存期.因此.西妥昔单抗联合铂类药物比单用铂类药 物具有更好的疗效.
在国内 EGFR 靶向药物用于治疗胶质瘤患者仍鲜有报道.目前多停留于细胞实验.有学者用吉非替 尼处理 U251 细胞和肿瘤干细胞.对细胞的增殖起到了显著的抑制作用.但是.EGFR 靶向药物能否取 得上述在其他肿瘤中的应用效果仍需要大量的体内外实验以及临床试验观察.以进一步阐明 EGFR 靶向 药物在胶质瘤中的作用机制.同时.EGFR 抑制剂同样存在耐药.仅对部分患者有效.筛选合适的患者 是亟须解决的问题.EGFR 靶向药物与贝伐珠单抗、 替莫唑胺和伊立替康在胶质瘤治疗中的作用也有待 进一步临床观察.随着分子生物学技术的发展.分子靶向治疗有望成为除手术、 放疗和化疗之外.脑恶 性胶质瘤治疗的重要手段.
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主要作者简介：刘福生，教授，主任医师，研究员，博士研究生导师。首都医科大学附属北京天坛医院神经外科、北京市神经外科研究所脑肿瘤研究中心，北京市卫生技术高层次人才——神经外科学科带头人。
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