"芳·华"视界| 专访医科院肿瘤医院肖建平: 难治性脑转移瘤如何选择大分割放疗和化疗方案 临床试验招募中
“芳·华”视界第6期
神外前沿讯，实体肿瘤脑转移是一种严重的神经系统并发症，并且是癌症患者死亡的重要原因。脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，新诊断的脑转移瘤的发病率是新诊断的原发性恶性脑肿瘤的发病率3-10倍。美国每年脑转移发病率是7-14/10万。
由于脑转移瘤的诊断和治疗手段不断增加并且愈加复杂多样化，使得脑转移瘤患者的规范化治疗成为一个需要迫切解决的问题。
中国医学科学院肿瘤医院放疗科肖建平教授团队在国内率先开展难治性脑转移瘤大分割放疗同步替莫唑胺化疗单中心的II期和多中心III期临床试验。这种方法不仅能提高病人疗效和生存质量，还能减轻患者的经济负担。
Ⅱ期研究于2011年立项，成果被写进了2017年版中国肺癌脑转移诊治专家共识。目前，Ⅲ期多中心临床试验正在开始招募病人（见附录1）。
肖建平教授致力于头颈部肿瘤以及颅内颅外转移性肿瘤的临床、教学和科研工作三十余年，尤其在难治性脑转移瘤的个体化治疗，以及肝肺转移的大分割放疗方面，有独到见解。
近日，中国医学科学院肿瘤医院放疗科肖建平教授接受了神外前沿新媒体的访问，访谈内容如下：
难治性脑转移瘤
神外前沿：现在脑转移瘤发病率很高，难治性脑转移瘤在各家医院也并不少见，当遇到这种病例，医生该怎么处理呢？
肖建平：难治性脑转移瘤可分三种：脑膜转移瘤、多发转移瘤和大体积脑转移瘤，特别是大体积脑转移瘤，神经外科手术切除病灶姑息减症有一定意义，但术后局部复发率较高，仍需要术后辅助放化疗。
目前，化疗没有特别好的药物可以穿透血脑屏障，即使现在有一些分子靶向药能够穿过血脑屏障，其作用相对有限，尤其对一些颅外的实体肿瘤转移到中枢的病人，如果不及时治疗，效果更差。
我们从1995年开始做立体定向放射治疗—X刀治疗。当时需要患者承担的治疗费用很高，能够治疗的患者人数有限，且病灶数多了大家也都放弃治疗了。随着放疗硬件、技术发展和进步，我们放疗科可以用更多的新设备、新技术来解决难治性脑转移瘤的问题，使更多的脑转移瘤病人能够早发现、早治疗，其效果较好。
自2011年以来，我院开展放疗联合替莫唑胺治疗难治性脑转移瘤的前瞻性研究，该研究相比于传统治疗方式，疗效逐步提高。
神外前沿：大体积脑转移瘤手术或放化疗有严格的指征吗，如什么样的病人最好做放疗，什么样的病人可以选择做手术？
肖建平：对于原发性疾病，在病理诊断不清楚，病灶相对比较小情况下，病人可以选择颅内较大转移灶的手术或取活检，明确病理后再进行进一步治疗。
对于一部分脑膜转移瘤患者，其生存期很短，短至两、三个月甚至一个月存活期，我们放疗科和综合科等多学科合作进行课题研究，完成了一组87例脑膜转移瘤患者（目前样本量已扩大到100多例）的前瞻性研究，结果证实放疗联合其他全身治疗手段可改善预后，并未明显增加毒性。初步结果已被2018年美国ASTRO年会收录。
替莫唑胺使用
神外前沿：这组课题也是联合替莫唑胺吗？
肖建平：联合替莫唑胺同步+辅助化疗，治疗期间联合甘露醇、激素脱水。
对于没有合适靶向药物使用的这组患者，脑部病灶大分割放疗联合替莫唑胺有助于加快病灶控制速度，在大病灶和脑膜转移患者中疗效比较直观和肯定。在提高疗效的同时不增加明显的毒副作用。而对于靶向药物耐药的患者，联合替莫唑胺也有增敏作用。替莫唑胺是临床使用时间较久的能进入血脑屏障的对多种肿瘤有效的化疗药物。2015年美国NCCN指南将其列入小细胞肺癌复发和转移的挽救治疗药物。
神外前沿：您说的这几种病人情况都是适合做放疗的吧？
肖建平：对，这些病人很多都是必须要做放疗的，但做完放疗后有些脑膜转移的患者还要接着做椎管内化疗。对于存在基因突变的患者则需要肿瘤内科决定是否更换靶向药物或化疗，采取任何一种单独的方法疗效并不理想。而对于大体积脑转移瘤，通常在诊断后首选放射治疗，可联合替莫唑胺同步化疗，肿瘤消退较单纯放疗快，病人损伤小。
神外前沿：大家原来都认为替莫唑胺是治疗脑胶质瘤专门药物，现在您发现替莫唑胺用在脑转移瘤患者身上效果也很不错，您是如何开始把替莫唑胺用在脑转移上尝试的呢？
肖建平：那并不是我的发明创造。国内外文献资料显示，替莫唑胺在动物实验和乳腺癌、直肠癌、肺癌、黑色素瘤等转移瘤患者身上都有效，它既然能够透过血脑屏障，基础研究又提示对多种肿瘤有效，在难治性脑转移瘤没有很好办法时，我们为何不尝试用替莫唑胺来试验呢？
但脑转移瘤患者仅服用替莫唑胺化疗也不行，尤其是大体积脑转移瘤，必须是放疗和化疗相结合，可能效果更有效。
基于既往临床工作基础，2011年立项并开展了一项Ⅱ期临床研究（clinicaltrial.gov注册号NCT02654106），替莫唑胺合并立体定向放疗治疗大体积脑转移瘤，直径3 cm或者是体积大于6 cc的肿瘤可入组，结果显示疗效和毒性均达到了临床预期。同期配对研究（clinicaltrial.gov注册号NCT03338075）也显示替莫唑胺与大分割放疗联合组比单纯放疗组肿瘤退缩快，控制好，延长了患者的颅内无进展生存和总生存时间。（文章已发表）
大分割
神外前沿：您说的放疗是适形调强放疗吗？
肖建平：大体积脑转移瘤最开始用立体定向放疗技术（X刀）或适形调强放疗技术，后来发展到用容积调强放射治疗技术（VMAT）。
神外前沿：您的大分割放疗如何使用呢？
肖建平：常规照射为2Gy/次，共20-30次。一般大于2.5Gy都叫大分割。
除了脑干上的微小病灶，我采用单次2.5Gy模式外，其他的大体积肿瘤剂量基本都是3.5-4Gy/次， 共放疗13-15次，总剂量达52-52.5Gy。这种大分割模式加替莫唑胺同步化疗，加速肿瘤退缩，病人症状缓解也快；此外，肿瘤体积退缩了，修改靶区再缩野做二程计划，这样高剂量就准确的落在肿瘤上，若不缩野，正常脑组织就会进入靶区和照射区，脑组织损伤比较大，脑损伤发生后没有药物可以使其逆转，因此对大体积脑转移瘤，二程缩野计划很重要。
在缺乏国际上参照研究的背景下，我们在2011年立项“大分割放疗联合替莫唑胺治疗难治性脑转移瘤”研究，医院伦理通过后就一直在做，目前已成为大体积脑转移瘤的规范化治疗模式。并于2018年通过中国医学科学院肿瘤医院伦理，组织了全国十多家医院参与的Ⅲ期多中心临床研究即将开展。
靶区勾画
神外前沿：脑转移瘤的靶区勾画和胶质瘤靶区有什么区别么？
肖建平：有区别，脑转移靶区勾画与胶质瘤不一样，我们的靶区勾画是把定位CT（横断位2毫米一层）与同期脑核磁定位（也是横断位2毫米一层）融合，勾画GTV，在二维方向外放2毫米，头脚层面各复制一层形成PTV。
具体来说，在融合较好的情况下： GTV边界以核磁为准；在增强CT边界清晰， MRI融合欠佳情况下，GTV边界应以CT为准；极端情况：CT-MRI融合佳，间隔时间长；两者边界不符，以时间靠后者为准。计划是做在CT定位片上的。
神外前沿：和替莫唑胺的配合上，脑转移瘤和胶质瘤有什么区别吗？
肖建平：都是口服用药，对肿瘤增敏。但是，脑胶质瘤用替莫唑胺约40多天，6周；脑转移瘤用替莫唑胺约20天，药量太少了显示不出应有的疗效。我们团队一般都是放疗联合替莫唑胺同步20天，当然像特别大体积（超过60 cc）的肿瘤，或者是脑膜转移，可以延长替莫唑胺使用到一个月。而转移瘤大分割放疗加替莫唑胺能达到手术切除的效果，疗效比较长久。
神外前沿：如肺癌、乳腺癌等对于不同部位肿瘤来源的脑转移瘤，您都是用这种模式吗，还是有一些差别？
肖建平：都用这种模式，基本上区别不大，因为都是用大分割放疗，其力度远高于常规分割模式，但若单次剂量太大，可能导致病人颅压高难以耐受而危及生命。我们在适当地提高分割剂量和生物效应的同时再加上替莫唑胺化疗，疗效更好，也更安全。
神外前沿：加点药可以减少患者放疗期水肿或解决颅高压吗？
肖建平：不是，加药是加强患者的效果，促使肿瘤加快缩小，而使脑水肿缓解。且加药的费用并不高，这样病人能安全来医院就诊，也能安全的出院，提高生存期和生活质量。dangran当然，疗前疗中根据患者脑水肿程度，使用甘露醇和地塞米松是有助于脑水肿控制 ，必要时也可使用贝伐珠单抗，此要对有重症脑水肿的患者效果及时肯定，但要注意此药的禁忌症。
神外前沿：这位病人是什么转移瘤呢？
肖建平：这位大体积脑转移瘤患者（单发脑转移瘤体积125.8 cc）他是小细胞肺癌脑转移，放疗后生存近6年。
放疗后生存5年11月，该病人因肺炎脑外伤硬膜外血肿病故。
我们这项临床研究都有患者随诊结果，正因为这些病人有比较好的结果，才支撑着我继续坚持做下去。从事这项研究比较费时，工作量较大，但有很大的临床应用价值。目前肺癌发病率高，脑转移发生率也相应增高，提高难治性脑转移瘤患者的生存率和生活质量也是提高原发肿瘤的总生存率，多学科综合治疗是有前景的。
基层或青年医生
神外前沿：基层或青年医生做脑转移瘤治疗有什么需要注意的吗？
肖建平：这就是我开展这课题的目的。我觉得，我们研究成果及文章已经发表，疗效也证实了，技术很成熟，不管是从医保还是减轻病人负担，提高病人疗效、生存质量，这种方法都是值得推广的，而且选用的设备在各家医院都是常规使用设备，我们需要挑选一些合适、可靠的医院与之合作继续做大体积脑转移瘤大分割放疗同步替莫唑胺化疗的Ⅲ期临床研究。
神外前沿：这些设备是什么呢？
肖建平：带图像引导的加速器：使用调强技术或者是VMAT技术。其它的如核磁图像、勾画靶区、CBCT图像引导等技术，我们做些培训其他医院也可以较快掌握。
神外前沿：基层或者青年医生开展这种技术的风险在哪？有做不好可能产生脑拴或生命危险吗？如何避免？
肖建平：实际上，大体积的转移瘤往往生长在不是特别要害的部位，相对是比较安全的。若是肿瘤生长在要害部位，肿瘤稍微生长一点马上就会有相应的症状，故医生要细致的多观察病人，提前把病人颅压控制好。大体积的转移瘤治疗是循序渐进的过程，根据其特点，我们可以分次处理。另外，我们团队以及多中心之间要紧密联系，及时交流，患者资料要精准，每位成员都要认真负责，有什么问题等都在可控范围内。
Ⅲ期多中心临床试验
神外前沿：目前的转移瘤多中心临床试验结果，确实能够有效的延长患者多长生存期呢？
肖建平：现在我们单中心的Ⅱ期临床结果是很好的，Ⅲ期的多中心临床试验正在开始招募患者。
神外前沿：什么时候开展Ⅲ期临床招募计划？
肖建平：已取得本院伦理号，等其他各家医院都通过伦理，Ⅲ期招募就可以开始了，Ⅲ期临床是三年内按期完成200多例，其实病人并不缺，关键符合入组标准和把控好质量关等。
神外前沿：Ⅲ期招募200例？
肖建平：对，三年之内按期完成200多例，分7-10家医院进行，有些地方得看病人承受能力，医生和病人多解释，平衡费用和风险。
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肖建平 教授，博士生导师，现任中国医学科学院肿瘤医院放射治疗科主任医师，曾在德国纽伦堡以及美国华盛顿大学医学院学习，是前任全国抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主任委员和现任常委。现任北京市抗癌协会神经肿瘤专业委员会副主委。北京医学会放射肿瘤学会中枢神经肿瘤学组组长。曾任编委和承担参加多项重大课题。在颅内头颈部肿瘤以及转移性肿瘤的放射治疗临床、教学和科研工作三十余年。尤其在难治性脑转移瘤的个体化治疗，以及肝肺转移的大分割放疗方面，有独到见解。近几年发表了多篇国内外有影响力的文章，其成果多次参加国际专业会议交流。
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