"芳·华"视界 | 环湖医院姜炜: 对风险分层和放疗剂量的“异议”-解读低级别胶质瘤放疗共识

“芳·华”视界第5期

神外前沿讯，中华医学会放射肿瘤治疗学分会与中国医师协会脑胶质瘤专委会共同组织撰写《胶质瘤放疗中国专家共识（2017）》（以下简称《共识》）于2017年11月发布后，引发了业界的广泛关注（详见[汇总]胶质瘤诊疗四共识解读、[共识全文+解读]）

近日，南开大学附属环湖医院放疗科主任姜炜教授做题为《低级别胶质瘤放疗共识解读》学术报告，对WHOⅡ级胶质瘤放疗常见问题进行了解读，同时也介绍了环湖医院在脑胶质瘤治疗的经验和策略。

虽然《共识》已经正式发布，但姜炜教授认为还有两个至关重要的问题“悬而未决”，分别是风险分层和靶区剂量，姜炜教授都表达了自己的主张和不同意见。

其中风险分层是《共识》最关键的一个问题，重中之重，因为风险分层直接决定了下一步的治疗策略。目前应用最为广泛的EORTC以及RTOG危险度分层标准在实际应用中面临的最大问题是，同一个患者采用两种分层方式可能得到不同的结果。如何解决这个问题，姜炜教授给出“环湖医院推荐危险度分层”的标准。（详见正文）

姜炜教授为《共识》“第三章 WHOⅡ级胶质瘤常见问题”的章节编委。姜炜教授从事神经系统肿瘤的临床治疗工作20余年，累积治疗各类神经系统肿瘤病例万余例，对神经系统肿瘤放疗和综合治疗有丰富的临床经验和熟练的操作技巧。

本课件分为《新诊断WHOⅡ级胶质瘤放疗》和《复发WHOⅡ级胶质瘤放疗》两部分，以下是第一部分内容（已获发言者审核）：

一、新诊断WHOⅡ级胶质瘤放疗

1、WHOⅡ级胶质瘤术后影像学评价 

2、WHOⅡ级胶质瘤风险分层

3、WHOⅡ级胶质瘤术后治疗策略 

4、新诊断WHOⅡ级胶质瘤术后放疗时机 

5、WHOⅡ级胶质瘤术后放疗剂量分割方案 

6、WHOⅡ级胶质瘤部分切除术后或活检后靶区勾画原则 

7、WHOⅡ级胶质瘤放疗过程的疗效评估

问题1、WHOⅡ级胶质瘤术后影像学评价?

大家提到低级别胶质瘤放疗，首先关心的问题是，WHOII级胶质瘤术后影像学评价，简单说就是什么时间用什么影像确定放疗边界。 

低级别胶质瘤患者术后应尽早复查MRI

低级别胶质瘤患者应在术后尽早（72小时内）复查MRI，同时参考术前MRI，以排除由手术创伤所致的异常信号干扰从而判断肿瘤是否全切，并以此作为勾画GTV(肿瘤区)的依据。

强调72小时，是分清楚病人到底是肿瘤残留还是术后其他诸如肉芽组织增生等因素的干扰；如果在72小时甚至48小时之内不给病人做核磁复查，就可能失去了早期准确判断手术切除程度的机会。因为这时病人在神经外科病房里住院，请神外医生一定要在72小时之内给病人复查。

磁共振结合功能影像学有助于确定低级别胶质瘤术后残留的范围

有研究显示应用¹¹C-蛋氨酸（MET）-PET／CT、多模态MRI等功能影像学技术有助于确定低级别胶质瘤术后残留肿瘤的范围和监测治疗后的反应，有条件的单位可选择性将MRI与其他影像学新技术相结合，更好的判断低级别胶质瘤实际肿瘤边界、术后残留及肿瘤浸润等情况。

图中2主要是采用¹¹C-MET PET协助判断肿瘤范围，通过与活检病理的匹配最终发现cut-off值选择1.3时特异性0.89/敏感性0.87。

问题1的解答

●术后72小时内进行影像学复查（Ⅰ级证据）；

●肿瘤切除程度的判定主要依据MRI T2或FLAIR序列，同时应与术前影像比较；

●磁共振结合PET-CT等新兴影像技术手段有助于确定低级别胶质瘤术后残留的范围，可有选择的合理应用（III级证据）。

这是环湖医院依据MRI T2进行的术后靶区勾画，没必要从T2中再细分肿瘤及非肿瘤性水肿，推荐第一阶段照射范围涵盖所有T2/FLAIR异常区域。

我们目前没有结合¹¹C-蛋氨酸（MET）-PET／CT显像，而是借助纤维束示踪成像（DTI）技术进行靶区勾画以及CTV边界的确定。已经有大量的文献资料显示，胶质瘤最容易出现沿着白质纤维的转移。借助DTI技术我们尝试在肿瘤周边纤维束成像的区域给予更大范围的外扩以及照射剂量，在没有纤维束成像区域减少外扩以及照射剂量，优势在于针对不同部位的肿瘤予以个体化的照射范围，在保证肿瘤控制的情况下有效的减少了照射范围。

问题2、WHOⅡ级胶质瘤的风险分层? 

WHOII级胶质瘤的风险分层，我觉得这是《共识》里最关键的一个问题，重中之重，因为风险分层直接决定了下一步的治疗策略，我们应该怎么去分层呢？

现在神经外科好像不太关心风险分层，因为病人做完手术后就到放疗科。到了放疗科以后我们要对病人做整体评估，分层现在大概两种方式：美国标准和欧洲标准。

美国RTOG9802标准

在RTOG同时开展的两项前瞻性研究中，首次使用年龄及手术切除程度两个危险因素将LGG（成人低级别胶质瘤）患者分为低风险组（年龄≤40岁且肿瘤全切）以及高风险组（年龄＞40岁和/或肿瘤非全切）。对于低风险组患者采用密切观察直到肿瘤进展，对于高风险组患者进行随机分组并采用更为积极的治疗手段（辅助放疗±PCV化疗）。

研究显示：低风险组及高风险组5年OS（总生存率）分别为93%和66%。

欧洲EORTC22844标准

2002年Pignatti F等首次利用EORTC 22844试验数据建立了低级别胶质瘤风险预测模型，并通过EORTC 22845实验数据进行验证，最终将年龄＞40岁、星形细胞瘤、肿瘤最大径＞6cm、肿瘤跨中线和术前神经功能受损五项指标确定为独立预后因素，其中低风险组患者（包含0～2个危险因素）预后明显优于高风险组（包含3～5个危险因素）。

2011年Daniels等利用NCCTG 86-72-51) 试验数据验证该风险模型对于LGG患者的预测价值。但作者同时指出星形细胞瘤及肿瘤最大径＞6cm是其中最为重要的两个预后因素，并且依据这两个危险因素成功的将患者分为预后具有显著统计学差异的三个风险组，其中低风险组（无危险因素）、中等风险组（一个危险因素）以及高风险组（两个危险因素）的PFS（无进展生存率）及OS（总生存率）分别为，9.5年和12.6年、3.9年和6.4年以及2.1年和3.5年。

欧洲EORTC22844标准与美国RTOG9802标准不同

Gorlia等人对EORTC 22844/22845研究进行中心病理审议（排除了21%非LGG患者）后所建立的预后模型再次证实了病理类型及肿瘤大小对于PFS及OS的独立预测作用，并且连同术前神经功能受损以及首次症状时间等另外两个预后因素将LGG患者分为低/中/高三个风险组，并且成功在RTOG 9802及NCCTG 86-72-51研究数据中进行了验证。

虽然RTOG危险度分层标准并不具备如EORTC危险度分层模型一样的高级别循证医学证据，但是目前大多数研究及指南中更倾向于该分层方式。在分层上，我的看法和《共识》不一样。

病例1 男性，30岁，术后MR示肿瘤全切

病理诊断为弥漫星型细胞瘤(WHO II级)

互相矛盾：EORTC22844标准与RTOG9802标准

若用美国RTOG9802标准评价（年龄≤40岁，肿瘤全切）属于低风险，因为这病人30岁，左额占位行病变，术后MR示肿瘤全切，病理诊断为弥漫星型细胞瘤(WHO II级)。

若用欧洲EORTC标准评价属于高风险，如果该患者分子病理:IDH wt;1p19q no-codel同时术前MR示肿瘤最大径7cm，术前神经功能缺失。

美国标准和欧洲标准不一样，我们应该怎么办呢？

关于低级别胶质瘤的风险分层标准专家观点

目前应用最为广泛的EORTC以及RTOG危险度分层标准在实际应用中面临的最大问题是，同一个患者采用两种分层方式可能得到不同的结果。因此两种分层标准都有各自的优点和不足，应在临床中结合使用，个体化分析，才能更准确的判断疾病风险。

问题2的解答

●采用RTOG9802标准（NCCN指南2015V1）（I级证据）；

●采用EORTC22844标准（I级证据）。

环湖医院推荐危险度分层

RTOG/NCCN

 * 风险组：年龄≤40岁且GTR  

 * 高风险组：年龄＞40岁或STR

推荐低风险组：满足RTOG低风险组要求同时不含有任何EORTC危险因素。

EORTC

 * 星形细胞瘤

 * 年龄＞40岁

 * 肿瘤最大径＞6cm

 * 肿瘤跨中线

 * 术前神经功能受损

 * 1p19q no-codel

 * IDH wt

推荐高风险组：除低风险之外均为高风险。

3、WHOⅡ级胶质瘤术后治疗策略 ?

下一步病人打算怎么治疗？治疗策略就这几个选择：放疗？化疗？放疗+化疗？还是放化疗同步？放疗科医生怎么选择呢？

EORTC 22845

PFS（左图） OS（右图）

我们放疗依据的高级别循证医学证据（EORTC 22845实验），该研究显示低分级胶质瘤放疗的作用主要体现在PFS获益，但并未转化成OS获益。

复发后治疗

PFS获益并未最终转化为OS获益，分析原因可能与初始接受放疗患者复发后没有接受足够积极的挽救性治疗相关。这篇文献在肿瘤复发以后的挽救性治疗里，对照组治疗积极程度明显优于既往放疗组。

高风险低级别胶质瘤放化疗联合相比单纯放疗显著提高患者生存获益

RTOG与ECOG、SWOG联合开展的Ⅲ期随机对照临床研究，评估放疗（54Gy/30次）联合化疗（术后放疗+PCV *6 ）治疗低级别脑胶质瘤的有效性及安全性，研究终点为总生存率、无进展生存和安全性。

研究显示：低级别胶质瘤术后放疗联合化疗，较单纯放疗可显著延长中位总生存达5.5年，显著提高10年总生存率达20%。

高风险低级别胶质瘤放疗+替莫唑胺同步续贯化疗生存获益显著高于历史数据中采用单纯放疗

RTOG 0424作为II期单臂前瞻性临床研究，纳入了129例高风险（至少具备3个EORTC分层标准中相关危险因素）低级别胶质瘤患者，采用三维适性放疗技术进行照射54Gy/30次并进行TMZ同步及12个周期续贯化疗。

研究显示：3年OS为73.1%显著高于历史数据中采用单纯放疗的54% (p<0.001) 。

同步放化疗对病人有损伤，该怎么选择呢？

欧洲EORTC 22033: 研究设计

●研究设计：III期、随机、对照、多中心临床研究；

●研究目的：比较术后放疗和术后替莫唑胺（TMZ）治疗的疗效和安全性；

●肿瘤类型：WHO分类II级的星形细胞瘤（A）、少突神经胶质瘤（O）或者少突星形细胞瘤（OA；）

●高风险定义为至少有以下一项特征：年龄>40岁，疾病进展，肿瘤最长径>5cm，肿瘤跨中线生长，神经功能缺失；

●主要研究终点：PFS，分子病理分层统计。

这篇文献最大贡献在于分子分型，根据分子分型对患者的预后进行亚组分析。

术后替莫唑胺（TMZ） vs 术后放疗

39个月，术后TMZ组病人的疗效略差；中位48个月，两组患者PFS无差异。

不同分子亚型患者的预后差异显著

三组患者：IDH突变伴有1p19q缺失患者预后最佳；IDH突变不伴1p19q缺失型患者其次；IDH野生型的预后最差。

IDH野生型LGG-术后放疗vs术后TMZ：PFS无差异

目前认为IDH野生型低级别胶质瘤预后类似于胶质母细胞瘤，因此无论单纯放疗还是单纯TMZ，预后均很差；采用更高治疗强度的放化疗联合可能是最佳治疗策略。

IDH突变伴有1p19q缺失 术后放疗 vs 术后TMZ：PFS无差异

该亚型也就是大家常说的少突胶质细胞瘤，预后最佳。虽然该亚型患者对化疗敏感，但个人不推荐单纯做化疗；首先治疗耐受性更好的辅助放疗，术后TMZ是可选方案，两种治疗方式PFS无差异。

1p19q与胶质瘤化疗效果密切相关：1p19q缺失低级别胶质瘤，优先考虑化疗。

研究者Cairncross G, et al.研究纳入289例AO或AOA患者随机给予放疗后PCV化疗或术后仅放疗，主要终点为OS；结果 两组患者OS无明显差异，但RT+PCV患者无进展生存时间显著增加，缺少1p与19q等位基因的患者中位生存时间更长；结论 对于AO及AOA患者，RT+PCV可显著延长生存期。

研究者Vogelbaum MA, et al. 一项二期研究评估替莫唑胺+RT对新诊断为AO或AOA患者的疗效。研究共纳入40例患者。中位随访8.7年。结果 中位PFS为5.8年，中位OS未达到预设值 。在1p/19q共缺失的患者中，3年PFS为78%，6年OS为83%。非共缺失的患者中，中位PFS与OS分别显1.3与5.8年。结论 RT前使用替莫唑胺及后续RT+替莫唑胺治疗有显著活性，尤其对于1p/19q共缺失的AO及AOA患者。

不良反应发生率

对比术后TMZ比术后放疗的3-4度血液学毒性、3-4度感染、中-重度疲乏等，前者的不良反应发生率高，因为放疗是局部治疗——对病人的影响 较小。

IDH突变不伴1p19q缺失，术后放疗优于术后TMZ： 

但是两治疗组的总体预后均欠佳，因此推断术后放疗联合TMZ可能较单纯放疗进一步提高疗效。

问题3的解答

●对于高风险WHOⅡ级胶质瘤，放疗是必要手段，可选择放疗+辅助化疗（I级证据）；

●1p19q缺失WHOⅡ级胶质瘤，可优先考虑化疗（Ⅰ、II级证据）；

●个体化考虑同步放化疗，如高风险的IDH野生型患者。

环湖总结LGG治疗策略图

根据手术是否全切、年龄大于或小于40岁、IDH分型、1P19q是否共缺失、有没有危险因素和MGMT等采用不同的治疗策略。

5、WHOⅡ级胶质瘤术后放疗剂量分割方案？ 

WHOⅡ级胶质瘤术后应该怎么做放疗？剂量应该给多少？放疗给剂量对不对、好不好，也是胶质瘤复发的关键因素。

胶质瘤治疗对伽玛刀是排斥的：从放射生物学来，胶质瘤不适合单次放疗模式，这是胶质瘤的生物学特性决定的，单次剂量再大也不可能消灭全部肿瘤，反而会带来周边正常组织并发症的增加，同时伽玛刀治疗对于肿瘤自身的体积及形状有一定的限制，如通过术后采用伽马刀治疗范围较大，形状不规则且无明显边界的胶质瘤很难获得良好效果，同时如果不兼顾肿瘤周边的亚临床病变区域，单纯对肿瘤团块做照射，对于病人的预后也没有任何价值。

 同低剂量组相比，高剂量放疗并未显著改善患者生存率

NCCTG86-72-51研究一共入组203例低级别胶质瘤患者（29例接受肿瘤全切术，71例接受肿瘤次全切除术，103例接受肿瘤活检术，肿瘤切除的程度作为进行随机分层的变量之一），高剂量组（64.8 Gy/36次）102例，低剂量组（50.4 Gy/28次）101例，中位随访时间为6.43年。

研究显示：高剂量组和低剂量组2年和5年的生存率分别为85%和64% vs. 94%和72%（p=0.48），2年3～5级放射性脑坏死的发生率分别为5%和2.5%（p=0.04）

EORTC研究也证实高剂量放疗未明显改善OS及PFS

研究纳入379例，随机分为高剂量组（59.4 Gy/6.6W）和低剂量组（45 Gy/5W）。中位随访时间74个月。

研究显示：高剂量组和低剂量组在5年OS（59% vs. 58%, p=0.73）和PFS（50% vs. 47%，p=0.94）上均无统计学差异。另外，根据肿瘤切除的程度分为三组（<50%、50～89%、90～100%），三组分别占全组的45%、30%和25%。三组中，高剂量放疗均未带来生存获益。

高放疗剂量也被证实治疗残留病灶的低级别胶质瘤患者有效

一项纳入37例术后明确有残留病灶的低级别胶质瘤前瞻性Ⅱ期研究，评估超分割放疗的疗效，术后放疗采用肿瘤外扩2cm给予55Gy/50次/5W（α/β=10Gy，EQD2=50.9Gy）后，缩野至肿瘤外扩1cm推量17.6Gy/16次/1.5W（α/β=10Gy，EQD2=16.3Gy）（1.1Gy每天两次），中位随访时间为121个月；

研究显示： 10年生存率为67%，10年PFS为62%。15例出现野内进展，2例出现野边缘进展，另外，所有患者均未出现脑坏死。

部分切除的低级别胶质瘤患者，术后放疗剂量>50Gy生存获益显著。

一项纳入107例低级别胶质瘤患者的回顾性研究评估高剂量放疗的疗效，纳入患者随机分为术后放疗剂量≤50Gy组和>50Gy组。

研究显示：两组的中位生存期分别为16.5个月和109.2个月。多因素分析显示，放疗剂量与患者预后相关，对于接受部分切除的低级别胶质瘤患者，术后放疗剂量推荐>50Gy。

问题5的解答

●术后放射治疗推荐剂量为总量为45～54Gy，单次剂量1.8～2Gy/次（I级证据）；

●残留病灶的放射治疗剂量大于50Gy （Ⅲ级证据） ；

●提高残留病灶区的剂量需要开展进一步临床研究（Ⅲ级证据） 。

在剂量方面，虽然目前仍缺乏高级别循证医学证据支持高剂量放疗对于低级别胶质瘤的生存获益，但放疗最基本理念中肿瘤控制概率和放射剂量呈正相关的，因此个人推荐对于部分预后极差的低级别胶质瘤（例如IDH野生型LGG）可以尝试通过开展临床实验等方式在安全的前提下尝试更高的照射剂量。

6、WHOⅡ级胶质瘤部分切除术后或活检后靶区勾画原则？ 

靶区怎么画呢？

2016版NCCN指南低级别胶质瘤靶区勾画推荐

2016版NCCN指南中建议：对于低级别胶质瘤术后的靶区界定依据术前和术后的MR影像，通常采用FLAIR序列和T2序列中高信号的区域定义为GTV；在GTV外放1～2cm作为CTV。

EORTC22033–26033/CE5的研究具体采用的靶区勾画方法

根据EORTC22033–26033/CE5的研究结果，具体靶区勾画的方法如下：

●大体靶区（GTV）——CT扫描的低密度区与MR扫描T2或FLAIR序列中的高信号区相一致的部分，包括CT扫描的增强部分或术后残腔+任何残留的肿瘤；

●临床靶区（CTV）——GTV外放1cm～2cm，超出解剖屏障的部分适当修回，可仅包括0.5cm的解剖屏障外的结构；

●计划靶区（PTV）——CTV在三维方向上外放一定的范围（根据各家单位机械误差、摆位误差等的不同确定）作为PTV。

在放疗科和神经外科医生对肿瘤范围认识一样的前提下，我们才能把肿瘤治疗的更好，对于低级别胶质瘤来说，如果有可能，在保护正常功能和安全的前提下，尽可能切除T2/FLAIR异常区域对于对于患者预后可能会非常有帮助。

问题6的解答

●弥漫低级别胶质瘤部分切除术后或活检后的靶区勾画原则（ Ⅲ级证据），术后的靶区界定依据术前和术后的MR影像，通常采用FLAIR序列和T2序列中高信号的区域定义为GTV，在GTV外放1～2cm作为CTV；对于弥漫多病灶的低级别胶质瘤建议在放疗45Gy左右时复查MRI，根据肿瘤情况，适时调整计划方案。

●肿瘤侵犯脑室的低级别胶质瘤靶区勾画（ Ⅴ级证据）的建议与其他部分的低级别胶质瘤相同，不受侵犯影响。

●低级别胶质瘤术后较大残腔的靶区勾画（ Ⅴ级证据）：推荐整个残腔作为GTV的一部份。

●囊性肿瘤占位效应较大，常挤压周围脑组织，行手术切除后较小残腔的靶区勾画（ Ⅴ级证据），强调根据术后放疗前MRI和CT模拟显示的残腔勾画GTV，不需要包全术前囊腔的范围。

勾画靶区原则——环湖经验

PH1：

●GTV/CTV1:术后72h MRT2/FLAIR 所示异常区域

●CTV2:GTV/CTV1 外扩1.5cm

●CTV2 40Gy/20次

PH2

●GTV/CTV1 boost:40Gy复查MR T2/FLAIR 异常区域

●SIB推量

●GTV boost 17Gy，2.4*7

●CTV1 boost 14Gy/7次

把低级别胶质瘤分成三部分，深灰部分是残留的大块肿瘤，边上浅灰的部分是T2/FLAIR和所有的不正常区域位置；外扩是我们第一步照射的范围，第一步剂量40到45Gy，然后根据肿瘤大小同步缩小照射范围，分步照射，只照射T2/FLAIR所示异常区域。

7、WHOⅡ级胶质瘤放疗过程的疗效评估？

所谓的疗效评估是要放疗期间复查MR。

低级别胶质瘤RANO应答评价标准

根据RANO标准进行放疗期间疗效评价，并制定进一步推量放疗计划。

推量放疗靶区及照射剂量：针对T2/FLAIR所显示异常信号区域予以不超过外扩1cm的外扩边界生成推量放疗CTV，并针对该区域进一步推量放疗9 Gy/5次。

高风险低级别胶质瘤通过影像学疗效评估

治疗开始后每6个月进行一次MRI肿瘤评估直到肿瘤发生进展。

影像学肿瘤进展被定义：MRI T2加权图像高信号2维垂直乘积增加25%；或出现一个新的对比度增强区域；或MRI T1加权图像对比增强增加25%，伴或不伴T2加权高信号区域增加。

问题7的解答

●放射剂量至40～45Gy，通过影像进行疗效评估，并重新制定推量放疗计划（Ⅰ和Ⅱ级证据）。

放疗期间复查MR重要性

为什么要复查MR，因为肿瘤可能在变化。

如图所示，照射40Gy时，肿瘤已变化，因为在手术残腔会缩的，造成肿瘤周边水肿的原因，一是肿瘤本身，一是手术；照射时，除了照射，还可能给激素/甘露等，在这过程中，水肿有自然消退过程，如果这时还按原来的治疗计划照射，肿瘤周边的正常脑组织就受到了多余的照射；如果这时把治疗野缩回，不但避免了正常脑组织过多的照射，而且给肿瘤本身照射的剂量相对可以更高。

另外，放疗给的剂量和照射的体积绝对相关，如果体积越大，放疗给的剂量越低，如果体积小剂量肯定越大，这也是为什么缩野给更高剂量以更好控制肿瘤的原因。

专家简介

姜炜，主任医师，南开大学附属环湖医院放疗科科主任，医学硕士，从事神经系统肿瘤的临床治疗工作20余年，累积治疗各类神经系统肿瘤病例万余例，早在1994年，即在国内开始将立体定向放射治疗技术（X-刀）应用于临床，积累了丰富的临床经验。对神经系统肿瘤的放疗和综合治疗有丰富的临床经验和熟练的操作技巧，擅长脑胶质瘤、脑转移瘤、淋巴瘤、髓母细胞瘤和生殖细胞瘤等神经系统肿瘤的综合治疗。

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