[共识全文+解读]胶质瘤放疗中国专家共识2017 | 郎锦义 石梅 李光 点评
神外前沿讯，由中华医学会放射肿瘤治疗学分会与中国医师协会脑胶质瘤专委会共同组织撰写的《胶质瘤放疗中国专家共识（2017）》（以下简称《共识》）发表在《中华放射肿瘤学杂志》2018年2月第27卷第2期上，该文通信作者为四川省肿瘤医院郎锦义教授。
此前，在中华医学会第十四次全国放射肿瘤治疗学学术会议（CSTRO2017）上举行了《共识》首次解读的专题会议（详见[汇总]胶质瘤诊疗四共识解读）
神外前沿近日邀请《共识》主要编写专家四川省肿瘤医院郎锦义教授、空军军医大学西京医院石梅教授、中国医科大学附属第一医院李光教授对《胶质瘤放疗中国专家共识（2017）》进行了点评，点评如下：
胶质瘤作为最常见的原发性颅内肿瘤严重威胁着人们的健康，近年来在胶质瘤的诊断和治疗上都有了很大的突破。
2016年，WHO的中枢神经系统肿瘤分类委员会确定了对WHO CNS肿瘤分类第4版进行了修订，进一步细分了胶质瘤的类型，并将肿瘤分子遗传学特征纳入分类中，这也标志着胶质瘤的治疗和预测进入了新的时代。
2016年，我国发布了《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》，阐述了胶质瘤的诊断和综合治疗策略。同年，美国ASTRO组织也发布了多形性胶质母细胞瘤的放疗共识。
然而，国内外均无针对胶质瘤放疗的相关共识。基于此，中华医学会放射肿瘤学分会胶质瘤共识撰写小组组织历时1年，紧紧围绕临床工作中的焦点问题，采用问答的形式，结合循证医学和专家观点，对不同类别胶质瘤的放疗问题作出了深入分析和归纳总结，这一共识势必会对大家的临床工作起到重要的规范和指导作用。
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《共识》初衷简单，但无论有多少个共识，都难囊括和解决在临床工作中碰到的各种各样问题，希望尽最大限度把临床焦点问题收集起来，不同视角、不同专家、不同个人经验等，大家来诠释对这些问题的看法和建议。
《共识》解释，一定存在一批专家与另一批专家在个人经验、循证医学等基础上有不同见解，我们希望把专家意见归纳起来，供大家参照，并不等于专家的说法绝对是对的。
《共识》最大特色是把临床和指南相关，又超越指南，对指南外延性问题汇总起来，然后基于循证医学等基础上，对一些模糊不清或模棱两可的问题，依据循证医学，把专家意见写入里面。
《共识》希望更多帮助医生在临床碰到的各种各样问题，专家在指南基础上提出见解和建议，稍稍“接地气”些。《共识》告知目前这些问题中国专家的综合分析和思考，专家不会给肯定答案，具体到临床，医生该怎样选择，可以参考家的意见，也要结合自己经验，专家推荐个体化治疗、MDT讨论等。《共识》写得很客观。
目前共识巡讲已开始，共识全文编制成册开始进入印刷流程，今年下半年会面世。
在胶质瘤治疗中，之前放疗没人重视，现在更多人关注，未来会越来越受到重视。
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[共识解读]成人低级别脑胶质瘤放疗专家共识要点解读 | 石梅 CSTRO2017
《共识》意见主要在于指导临床医生进一步治疗胶质瘤，因为2016版《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》是整体规划，包括多学科等等，考虑没有到放疗的精细层面，执行《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》时，发现许多临床实际问题。此次，《共识》就是解决临床治疗遇到的一些实际问题，是非常好的一个共识。
脑胶质瘤治疗，手术是排在第一位的。胶质瘤放疗研究的方向是放射治疗怎样和手术更好结合起来，提高胶质瘤治疗的治愈率。
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作者：中华医学会放射肿瘤治疗学分会；通信作者：郎锦义，610041 成都，电子科技大学医学院附属肿瘤医院 四川省肿瘤医院／研究所 四川省癌症防治中心放疗科；发表在中华放射肿瘤学杂志2018年2月第27卷第2期；本文转载自医脉通网站，转载已获授权
【摘要】胶质瘤是指起源于神经胶质细胞的肿瘤,是最常见的原发性颅内肿瘤,WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为 WHOI-Ⅳ级,WHOI、Ⅱ级为低级别胶质瘤,Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤。随着现代放疗技术的发展和放射生物学的深入研究,放射治疗已成为胶质瘤的重要治疗手段之一,不同级 别胶质瘤的特点不同,放射治疗原则也不尽相同。2016年,我国发布了《中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南》,阐述了胶质瘤的诊断和综合治疗策略,但目前国内尚无针对胶质瘤放疗的相关共识。因此,中华医学会放射肿瘤学分会胶质瘤共识撰写小组对胶质瘤放射治疗中的相关问题达成共识。该共识主要包括WHOⅢ、Ⅳ级胶质瘤、WHOⅡ级胶质瘤、弥漫性中线胶质瘤、室管膜瘤、恶性胶质瘤假性进展、胶质瘤脑脊液播散、老年和儿童胶质瘤患者等放疗相关问题。 它将围绕临床工作中的焦点问题作出深入分析和归纳总结,力求进一步规范放射治疗技术在胶质瘤治疗中的应用,为大家的临床工作提供循 证医学证据和实践指导。
【关键词】 胶质瘤／ 放射疗法； 共识
近30年,原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增, 年增长率约为1%~2%%, 老年人群尤为明显[1]。胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发肿瘤。成年人中,胶质瘤占所有脑部肿瘤的30% ~40%,占脑部恶性肿瘤的80% 左右[2] ,具有高发病率、术后高复发性、高病死率及低治愈率的特点。WHO中枢神经系统肿瘤分类将胶质瘤分为 WHOI—Ⅳ级,I、Ⅱ级为低级别胶质瘤,Ⅲ、Ⅳ级为高级别胶质瘤[3]。胶质瘤的治疗以手术切除肿瘤为主,结合放疗、化疗等综合治疗。放疗可杀灭或抑制残余肿瘤细胞,延长患者生存期, 已经成为高级别胶质瘤的标准疗法。目前国内外关于胶质瘤的共识主要有2015年《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》[4]和2016年ASTRO发表的关于胶质母细胞瘤放疗相关问题的问答式指南[5]。前者内容概括性强, 精炼度高, 对胶质瘤的诊断和综合治疗进行了阐述,但未针对放疗进行详细阐述；后者是针对放射治疗的问题解答, 但主要集中在高级别胶质瘤,对于其他类别的胶质瘤以及老年及儿童等特殊人群的放射治疗未涉及。本指南以放疗相关问题为主要内容,就当前胶质瘤的放射治疗达成共识性意见,解决临床医生工作中必须面对和迫切需要解决的放疗相关问题。本次共识的制定由中华医学会放射肿瘤治疗学分会牵头, 组织专家组成共识撰写小组,采用提问和回答的模式,针对临床关心的问题和焦点,结合最新发表的国内外指南、文献制定了该共识。
一、WHOⅢ、Ⅳ级胶质瘤
1.新诊断 WHOⅢ、Ⅳ级胶质瘤术后放疗时机
关于手术至术后放疗开始时间的长短是否会影响高级别胶质瘤患者的生存期至今尚无定论。目前没有相关RCT结果发表。近年来几个大型回顾性研究结果显示术后放疗开始时间距手术＞6周会对GBM患者的OS或PFS产生负面影响[6-8]。
专家共识1:鉴于高级别胶质瘤尤其是胶质母细胞瘤的恶性程度高,增殖速度快,推荐术后应尽早(<6周) 进行放疗( Ⅲ级证据)。
2.新诊断 WHOⅢ、Ⅳ 级胶质瘤术后放疗的剂量分割方案
随机临床研究显示,与采用总剂量45Gy分20次治疗高级别胶质瘤相比,采用总剂量60Gy30次的患者有明显生存获益( 中位生存期9个月:12个月,P=0.007) [9] ；随后一系列随机对照研究发现提高总剂量>60Gy与 60Gy相比也无明显生存获益(I级证据) [10⁃16]。RTOG9305 Ⅲ期 RCT 发现,在60 Gy 常规分割放疗联合 BCNU 化疗基础上采用SRS推量(15 ~ 24Gy× 1 次) 同样没有生存获益；相反,部分脑组织放疗 72 Gy和 90 Gy后,预计出现有症状的放射性脑坏死风险为分别 5%和10%(I级证据)[17]。目前常规分割放疗的基础上联用替莫唑胺化疗是成人胶质母细胞瘤的普遍治疗模式[18] ,中位生存时间达到 14.6个月(I级证据)。
专家共识2:54~ 60 Gy,18 ~ 2.0Gy/ 次仍然是目前治疗高级别胶质瘤的标准剂量方案。 低分割或超分割放疗联合替莫唑胺化疗是否获益仍缺乏随机对照研究证据。
3.新诊断 WHOⅢ、Ⅳ 级胶质瘤术后放疗的靶区勾画
无论采用何种靶区勾画建议,安全照射是治疗原则。目前常用RTOG或 EORTC勾画原则。有一些证据表明水肿带也包含了肿瘤细胞,但如果肿瘤旁水肿体积巨大,RTOG 靶区勾画方案会显著增加正常脑组织的受照射体积,从而可能增加放射性脑损伤的风险。对于瘤旁水肿＞75cm3 的病例,使用 2CM 边界与RTOG计划相比可以显著减少正常脑组织受 30、46、50Gy照射的中位体积[19]。目前,对于2个勾画原则,并没有头对头随机对照研究。但运用这2个 勾 画 原 则 的 大 型 多 中 心 临 床 研 究(CENTRIC和RTOG0525)没有发现PFS或OS的差异[20⁃21]。
专家共识3:建议在手术后 72 H内复查 MRI,靶区勾画应参考肿瘤水肿体积的大小及肿瘤的部位, 也应综合考虑患者的临床特征,如 KPS、年龄、手术切除范围、组织病理学特征等[22]。RTOG或者EORTC勾画原则均可使用。KPS评分高,神经功能较好且预后相对较好的患者更适合大靶区,反之则推荐小靶区[23⁃24]。但丘脑、脑干、视交叉等重要功能区的 HGG,可适当缩小 GTV 的外扩或降低照射总量。
RTOG勾画原则: 第一阶段照射46Gy,2次。GTV1的照射范围包括术后 MRI T1增强区、术腔和 MRI T2 /FLAIR 相的异常信号区。CTV1为GTV1外扩2cm,如果周围没有水肿区域,则外扩 2 5cm。对于颅骨、脑室、大脑镰等天然屏障区域外扩0 .5cm。PTV1 根据各中心的规定, 外放 0.3 ~ 0.5CM。第二阶段照射14Gy,2Gy/ 次。GTV2的照射范围包括术后MRI T1 增强区和术腔。CTV2为GTV2外扩2cm,同时尽量保护视神经、海马等正常器官。天然屏障区域及 PTV2外放同第一阶段 (I级证据) [5]。
EORTC 勾画原则为: 1个靶区照射 60 Gy,2次。GTV 包括 MRI T1 增强区和术腔,不包括瘤周水肿区。CTV为 GTV 外扩 2cm,对于颅骨、脑室、大脑镰、小脑幕、视器、脑干等一些天然屏障区域外扩0 ~ 0.5cm。PTV 根据各中心的规定, 外放 0.3 ~ 0.5cm(I级证据) [25]。
4.新诊断 WHOⅢ、Ⅳ 级胶质瘤术后放疗联合化疗和(或) 靶向治疗方案EORTC/NCIC 26981⁃22981研究[26] 共入组573例确诊的 GBM 患者,放疗同步替莫唑胺化疗和放疗后 1月行替莫唑胺辅助化疗 6周期,对照组为单纯放疗,2 年OS 率分别为 27.2% 和 10.9%,5 年OS 率分别为 9.8%和1.9%(I级证据)。延长替莫唑胺辅助化疗周期(>6个周期) 是提高PFS和OS的独立预后因素( Ⅲ级证据) [27]。
RTOG0825[28] 和 AVAglio[29] 均提示在标准替莫唑胺化放疗基础上增加贝伐珠单抗有PFS延长的趋势(RTOG0825:10. 6个月∶ 6.2 个月,P=0.000；AVAglio:7.4个月∶ 4.1个月,P=0. 000),但未能改善OS,贝伐单抗组有更多的临床症状,伴有生活质量下降及神经认知功能的下降。
专家共识4:成人新诊断GBM 的标准治疗方案为最大程度的安全切除术后,替莫唑胺同步放化疗加辅助化疗6个周期(I级证据),且对于一般情况好和用药耐受性好的患者,推荐长周期替莫唑胺辅助化疗(Ⅲ级证据)。GBM 术后联合替莫唑胺和贝伐单抗同步及辅助治疗,可能延长PS,但不良反应发生率较高,临床上应慎重使用。
5.复发WHOⅢ、Ⅳ级胶质瘤
(1)复发WHOⅢ、Ⅳ级胶质瘤的再程放疗建议对于部分经过选择的较小的复发肿瘤,临床上常采用SRS 及SRT 作为再程放疗手段。RTOG90⁃05 证实,SRS 并发症发生率尚可接受,最大的耐受剂量取决于靶区大小[30]。PINZI 等[31] 的报告中,接受单次SRS 和多次SRT 患者的PTV 分别为2cm3(0.14~83.00cm3)和10cm3(0.63~120. 00cm3)。
常规分割再程放疗的研究报告很少。海德堡大学共172 例复发脑胶质瘤接受再程放疗,中位放疗总量36Gy(15~62 Gy,2 Gy/ 次),胶质母细胞瘤和间变性胶质瘤复发后中位生存时间分别为8 个月和12 个月,只有1 例出现了放射性脑坏死[32]。
专家共识5:由于缺乏相应的随机对照研究结果,复发脑胶质瘤再程放疗时要考虑初次放疗的剂量、与初次放疗间隔的时间、复发肿瘤的部位与体积等诸多因素,选择合适的病人进行再程放疗；确定复发脑胶质瘤再程放疗靶区体积和照射剂量时,要充分平衡预期疗效与毒副作用；复发胶质瘤再程放疗靶区体积较大的可选择常规分割放疗(Ⅳ级证据)；局部小靶区再程放疗多选择SRT 或者SRS(Ⅳ/Ⅴ级证据)。
(2)复发WHOⅢ、Ⅳ级胶质瘤放疗联合化疗或靶向治疗
专家共识6:复发胶质瘤患者治疗目前尚无公认有效化疗或靶向治疗方案。可推荐方案包括:替莫唑胺剂量密集方案(7D给药/7D 停药,每日100~150 MG/ M2；每日40~50 MG/ M2；21D 给药/7D停药,每日75~100 MG/ M2)(I级证据)；放疗联合替莫唑胺方案(Ⅳ级证据)；放疗联合贝伐单抗方案联合方案(Ⅳ级证据):伊立替康+贝伐单抗；替莫唑胺+贝伐单抗(Ⅳ级证据)。
(3)胶质瘤脑脊液播散
胶质瘤可以通过脑脊液播散和种植,患者预后较差,治疗以放疗和化疗为主。放疗主要目的均在于缓解症状和尽可能改善患者生存质量,但并不延长生存时间。
专家共识7:可入组临床试验,姑息治疗/ 最佳支持治疗, 化疗, 姑息性手术, 交替电场治疗等[33⁃34]。
二、WHOⅡ级胶质瘤
1.新诊断WHOⅡ级胶质瘤放疗
(1)术后影像学评价
Ⅱ级胶质瘤术后72H 内进行影像学复查[35-38] ,肿瘤切除程度的判定主要依据MRI T2 或FLAIR 高信号影像,应与术前影像比较(I级证据)；MR 功能成像有助于确定低级别胶质瘤术后残留的范围,可有选择的合理应用。
专家共识8:低级别胶质瘤患者复查MRI 同时应参考术前MRI,以排除由手术创伤所致的异常信号干扰从而判断肿瘤是否全切,并以此作为勾画GTV 的依据(I级证据)。近期有研究显示,应用11C⁃蛋氨酸(MET)⁃PET⁃CT、多模态MRI 等功能影像学技术有助于确定低级别胶质瘤术后残留肿瘤的范围和监测治疗后的反应,有条件的单位可选择性将MRI 与功能影像学新技术相结合,更好的判断低级别胶质瘤实际肿瘤边界、术后残留及肿瘤浸润等情况(Ⅲ级证据)。
(2)风险分层
采用RTOG9802 ( NCCN 指南2015V1) 或者EORTC22844标准[39] 进行风险分层均可。两种分层标准都有各自的优点和不足,应在临床中结合使用,个体化分析,才能更准确的判断疾病风险。
(3)术后治疗策略
不同于胶质母细胞瘤同步放化疗(STｕPP 方案)已成为公认的一线治疗方案,对于高风险WHOⅡ级胶质瘤,尚无大型RCT 研究结果公布。
专家共识9:除了放疗是必要手段外,可选择放疗+辅助化疗(I级证据)[40] ；1P19q 缺失WHOⅡ级胶质瘤,可优先考虑化疗(I、Ⅱ级证据)[41] ；个体化考虑同步放化疗[41]。
(4)术后放疗时机
NCCN 及《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》中,仍采用RTOG 危险度分层标准,对于低风险组(肿瘤全切/ 年龄≤40 岁患者)治疗推荐中既包含了密切观察,也建议了更为积极的放化疗,但并未明确指出该如何进行选择。对于(肿瘤全切(术后MR)/年龄<40 岁)少突胶质瘤患者,除了肿瘤残留以及年龄等因素外,还需要同其他LGG 患者一样加入相关危险因素进行综合评价(如:肿瘤最大径≥6cm、肿瘤跨中线和术前神经功能受损、IDH 野生型、1P19q NON⁃LOH),对于不具备上述危险因素的患者采取规范影像学随访观察策略可能更为合适。
对于至少具备一个上述危险因素的少突胶质瘤患者来说则需尽早开始辅助放化疗。
专家共识10:低风险组可密切观察,每3~6个月复查MRI(I级证据)[42] ；高风险组应尽早开始放疗及辅助化疗(I级证据)[43⁃44] ；术后放疗应尽早开始,建议术后4~8 周(I级证据)。
(5)术后放疗剂量分割方案
目前,关于低级别胶质瘤放疗剂量的前瞻性随机对照研究有两项(NCCTG86⁃72⁃51[45] 和EORTC22844[46] )。两项临床研究结果均提示,高剂量放疗未带来生存获益(I级证据)。需要注意的是,这两项研究均基于CT 影像以及采用的是传统放疗技术,基于现代影像(MRI 及功能影像)及现代放疗技术的低级别胶质瘤放疗剂量与疗效的关系有待进一步的临床研究结果。
专家共识11:术后放疗剂量为总量为45~ 54Gy,单次剂量1.8~2. 0 Gy/ 次(I级证据)；残留病灶的放疗剂量＞50 Gy；提高残留病灶区的剂量需要开展进一步临床研究。
(6) WHOⅡ级胶质瘤部分切除术后或活检后靶区勾画原则
建议靶区勾画采用CT 与MR 图像融合方式确定。2016版NCCN 指南中建议,对于低级别胶质瘤术后的靶区界定依据术前和术后的MR 影像。
专家共识12:依据术前和术后的MR 影像,采用FLAIR 序列和T2 序列中高信号的区域定义为GTV；在GTV 外放1~2cm 作为CTV；超出解剖屏障的部分可仅包括0. 5cm 的解剖屏障外的结构(I级证据)；对于弥漫多病灶的低级别胶质瘤建议在放疗45Gy左右时复查MRI,残留病灶周围外放1cm加量至54Gy(I/ Ⅱ级证据)[37⁃38,40,44,46]。
肿瘤侵犯脑室的低级别胶质瘤靶区勾画的建议与其他部分的低级别胶质瘤相同。
低级别胶质瘤术后较大残腔的靶区勾画推荐整个残腔作为GTV 的一部份。
囊性肿瘤占位效应较大,常挤压周围脑组织,行手术切除后形成较小残腔,强调根据术后放疗前MRI 和CT 模拟显示的残腔勾画GTV,不需要包全术前囊腔的范围。
2.复发WHOⅡ级胶质瘤放疗
(1)复发WHOⅡ级胶质瘤的诊断根据神经肿瘤疗效评价标准定义肿瘤进展[38]。
专家共识13:立体定向活检或二次手术明确病理；无法获得病理诊断的病例需结合临床、症状和影像学表现,也可以结合以上标准进行判断(I级证据)；同时需借助分子生物学标记物(1P⁃19q联合缺失、MGMT启动子甲基化和IDH 突变)判断预后。
(2)治疗建议
以《2015 中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗》[4]及RTOG 9802临床试验结果为参考[47]。
专家共识14
①可手术者,首选再次手术治疗根据术后不同病理类型进入治疗流程；既往未行术后放化疗,可按照高危LGG 原则治疗方案处理；既往仅行术后单纯放疗,可以选择化疗为主的治疗方案；既往行术后放化疗治疗,安全前提下行再程放化疗,推荐进入临床试验。
②无法手术者,既往没有做过放化疗的,可按照高危LGG 处理；既往做过单纯放疗,可选择化疗为主治疗方案；肿瘤直径≤3.5cm,安全前提下(如OAR 不在高剂量区)可选用SRT 治疗；既往行术后放化疗治疗,安全前提下行再程放化疗,推荐进入临床试验。
(3)再程放疗靶区勾画原则
NCCTG 86⁃72⁃51[45] 研究进行了失效模式的分析,结果显示大部分(92%)的LGG 在高剂量区域复发。边缘复发(在靶区外2cm 内)和野外复发的比例较低(分别为3%和2%),再程放疗应减少正常脑组织受照体积。
专家共识15:将MRI 强化区域和无强化灶的T2/FLAIR 异常信号区域作为GTV,外放1cm 作为PTV；如无MRI 强化灶,则勾画T2/FLAIR 异常信号区域作为GTV,外放1cm 形成PTV。
(4)术后中枢神经系统播散,治疗方案选择全身化疗、鞘内化疗、全中枢神经系统放疗、局部放疗,单独或联合使用都是可选的治疗方案,但均无高级别的临床证据支持。
专家共识16:治疗方案的选择应基于对患者的评估,只建议既往未接受过放疗,且分子病理表现为IDH 突变、MGMT 启动子非甲基化以及1P19q 非共缺失、年轻、体能状况较佳的患者采用全中枢神经系统放疗。针对主要责任病灶(压迫脊髓、阻塞脑脊液循环等)行局部放疗以缓解相应症状。
三、弥漫性中线胶质瘤、室管膜瘤、恶性胶质瘤假性进展以及胶质瘤脑脊液播散相关问题
1.弥漫性中线胶质瘤
2016WHO中枢神经系统肿瘤分类将“弥漫性中线胶质瘤”归为Ⅳ级[3]。弥漫性中线胶质瘤包含多种病理类型,可具有任何一种目前已知的浸润性胶质瘤形态学特点,在形态学和遗传基因学上是一组异质性肿瘤。H3K27M 突变型较野生型生存时间更短。因不能手术全切,放疗是目前主要的治疗手段,靶区及剂量相关研究较少,询证学证据不足。
专家共识17:治疗原则为手术为主的综合治疗；放疗仍是目前主要的治疗手段；化疗的价值和应用方式目前存在争议。靶区勾画建议GTV 以MRIT2 或FLAIR 为标准,多模态影像融合技术勾画GTV,CTV 以GTV外扩1.5~2. 0cm,遇天然屏障视情况予以修回,CTV 外扩0.3~0. 5cm形成PTV。推荐放疗照射总剂量45~ 54Gy( 1.8~ 2. 0Gy/ 次)[48⁃49]；也可根据具体情况选择54~ 60Gy(1.8~2.0Gy/ 次)[50⁃52] 或39Gy(3. 0 Gy/ 次)(Ⅳ级证据)[48]。
2.室管膜瘤
室管膜瘤为少见的生长缓慢的肿瘤,肿瘤大多位于脑室内,少数瘤主体在脑组织内,影响室管膜瘤预后的因素包括肿瘤的部位、组织学类型、复发的速度和年龄等,另外一个潜在的重要预后因素是手术切除程度。
(1)室管膜瘤术后放疗指征
专家共识18:WHOⅢ级间变性室管膜瘤无论是否手术全切,均需行术后放疗(I级证据)；成人WHOⅡ级室管膜瘤未能手术全切者,需行术后放疗,对于手术完全切除者,可选择观察(肿瘤位于幕上或脊髓)或术后放疗(肿瘤位于后颅窝或黏液乳头性)[53⁃54] ；原发于脊髓的成人室管膜瘤(WHOⅡ级)手术全切后无需补充放疗[55] ；儿童WHOⅡ级室管膜瘤未能手术全切者,需行术后放疗[56⁃57] ,但对于手术完全切除者,术后行放疗尚有争议[56,58]。
(2)何时行全脑全脊髓照射
专家共识19:室管膜瘤的死亡原因仍以原位复发为主,瘤床与高剂量区复发是治疗失败的主要模式,扩大野照射并没有提高无进展生存[59⁃61]。因此,室管膜瘤术后放疗主要采用局部野照射,不需常规进行全中枢预防性照射；推荐术后2-3 周复查脑、脊髓增强MRI,必要时做脑脊液脱落细胞检查,检查为阳性的患者,无论其病理类型和切除程度如何,必须行全脑全脊髓照射(Ⅲ级证据)。以转移为复发表现的儿童室管膜瘤行再程放疗时,也建议行全脑全脊髓照射(Ⅲ级证据)[62]。
(3)局部放疗的靶区勾画
专家共识20: 需参考术前术后的影像资料,GTV 为残存病灶、瘤床及MRIT2 FLAIR信号异常区域,CTV 为GTV外扩1cm,遇自然解剖屏障适当修改,CTV 外扩0.3~0.5cm 形成PTV。
(4)放疗剂量分割
专家共识21:颅内肿瘤局部剂量54~60 Gy,全脑全脊髓剂量30~36Gy,脊髓肿瘤局部剂量45Gy。
肿瘤位于脊髓圆锥之下的可以加量至60Gy。以上分割方式均为1.8~2.0Gy/次。
(5)化疗方案
专家共识22:化疗是否获益目前还缺乏RCT 研究的明确结论。间变性室管膜瘤(WHOⅢ级)患者,在手术及放疗后, 可以考虑进行化疗( Ⅲ 级证据)[4,58,63] ；年幼不宜行放疗的室管膜瘤患者,可术后行辅助化疗(Ⅲ级证据)[58] ；无化疗史的成人室管膜瘤复发患者,可考虑替莫唑胺作为一线化疗药物(Ⅳ级证据)[64]。
3.恶性胶质瘤假性进展
单独放疗的胶质瘤患者假性进展的发生率为10%,而联合化疗后可达30%,最高报道为32%,MGMT 启动子甲基化可增加假性进展的发生率[65]。
IDH⁃1 基因突变的胶质瘤患者中假性进展发病率高,1P/19q 共缺失患者假性进展发病率低[66⁃67]。
专家共识23:出现假性进展,患者显著生存获益；MGMT 启动子甲基化,患者假性进展发生率增加(Ⅲ级证据)。假性进展的诊断以病理诊断为金标准,MRI 功能成像及PET (11C⁃蛋氨酸、18 F⁃酪氨酸)等影像学检查对鉴别肿瘤进展或复发有指导意义(Ⅲ级证据)[68]。假性进展不需要治疗,病变可以慢慢缩小、自然恢复。
四、老年和儿童胶质瘤患者常见问题
1.老年胶质瘤诊疗共识
GBM发病中位年龄是64岁[69]。本共识推荐65 岁以上定义为老年人。年龄不是GBM 治疗的禁忌因素,但面对这群患者,更应制定个体化治疗方案,以延长患者的生存,同时提高患者生存质量。
(1)老年新诊断GBM 术后治疗模式尚没有统一的标准治疗方案,需要根据个体的KPS 评分、术后康复状况和对治疗的耐受依从性等情况来酌情选择治疗模式,其中KPS 评分是选择治疗方式基础。
专家共识24:当患者KPS 评分≥60 时,可行标准同步放化疗+辅助化疗(TMZ)或低分割放疗+同步化疗+辅助化疗(TMZ),替莫唑胺辅助化疗6~12周期,或直至肿瘤进展(I级证据)；当患者KPS 评分<60 时,可行低分割放疗+辅助化疗(TMZ)或者单纯低分割/ 标准放疗或单药化疗(TMZ)或仅支持治疗/ 姑息对症处理(Ⅴ级证据)[70]。
(2) MGMT 启动子甲基化既是预测因子,也是预后因子,是老年患者治疗选择的重要依据[18,70⁃71]。
专家共识25:建议老年GBM 患者治疗前检测MGMT (I级证据),对于MGMT 启动子甲基化的老年患者,可首选替莫唑胺化疗(Ⅲ级证据)。
(3)老年患者术后放疗短疗程放疗疗效不劣于常用的放疗方案[70,72]。短疗程大分割放疗比常规放疗简单易行,特别对年老体弱、预计生存期较短的重症患者来说更为方便经济。
专家共识26:老年患者剂量分割可选择40 Gy分15 次；34Gy分10 次；25Gy分5 次(Ⅴ级证据)。老年胶质瘤患者放疗靶区勾画建议参照成人高级别胶质瘤靶区勾画标准。
(4)对于低级别胶质瘤老年患者,手术切除程度直接影响老年胶质瘤患者的生存期,但对于老年患者,手术的主要目的为消除占位效应,改善症状,提高生活质量,不一定强求全切肿瘤。
专家共识27: 对于病理学特征较好,如具有IDH 突变和1P/19q 缺失的老年LGG 患者,术后可选择密切观察或延迟放疗[73] ；对KPS＞70 分的老年LGG 患者,放射剂量应控制在45.0~ 50. 4Gy,对KPS<70 分的老年LGG 患者,若伴有MGMT 启动子甲基化,可行替莫唑胺化疗[74⁃75] ,若没有MGMT 启动子甲基化,可采用短程低分割方案放疗。对于KPS＞70 分且分子病理提示有不良预后因素的老年LGG,可选择同步放化疗。
2.儿童患者胶质瘤诊疗共识
儿童胶质瘤较罕见,仅占中枢神经系统肿瘤的3%~5%[76]。多数文献报道纳入的儿童年龄标准为小于18 岁。国内多数儿童医院收治的儿童患者标准为小于16岁或<18 岁,故儿童胶质瘤年龄界定应视具体情况而定。
(1)儿童胶质瘤分子标志物:迄今为止尚缺乏成熟、有效的预后预测因子及治疗的分子靶点。
MGMT 甲基化在儿童发生率较低,与预后相关(Ⅳ级证据)[77]。BRAFV600E 错义突变可能提示向恶性转化风险高,预后较差[78] ,BRAF 抑制剂对于存在BRAF 突变的脑肿瘤是一个有前途的靶向治疗(Ⅱ级证据)。KIAA1599融合基因检测可作为毛细胞星形细胞瘤的分子诊断指标之一。H3K27M 突变多见于发生于中线位置的弥漫性星形细胞瘤及脑桥胶质瘤的患儿,往往提示预后差(Ⅲ级证据)[79]。
(2)儿童胶质瘤治疗原则
专家共识28:共识认为儿童颅内胶质瘤多数为低度恶性,应当采取手术为主的综合治疗手段,术后严密监测病情变化[80]。放疗时机需要根据疾病的进展程度去把握,应尽可能的延迟[81]。化疗有替莫唑胺、卡铂、长春新碱等药物可供选择[82⁃83] ,应根据患儿病情采取个体化综合治疗手段。
(3)儿童患者治疗中OAR 的保护:儿童胶质瘤患者治疗中可能涉及的颅内OAR包括眼睛、视神经、视交叉、脑干、颞岛叶、语言中枢、前联合、海马区、内耳以及下丘脑、垂体等神经内分泌轴[84]。制定治疗计划时,要优化剂量分布,保护敏感OAR,尽量避免过高的照射剂量和过大的照射野照射剂量,制定个体化的治疗,获得最大疗效的同时使晚期反应发生率降到最低(Ⅴ级证据)[85]。
(4)目前普遍采用全麻下实施儿童放疗。鉴于研究报道,专家建议放疗过程中进行心理干预是全麻之外的另一种选择(Ⅴ级证据)[86⁃87]。
目前,关于胶质瘤放疗的靶区及剂量学仍是国内外放射肿瘤学家关注的热点,尚存在许多问题有待回答和规范。随着中国胶质瘤发病数量增多,放疗在患者生存改善中起着举足轻重的作用,希望本共识可以对广大医务工作者有一定指导和参考价值。未来,期待有更多的多中心、前瞻、随机、对照研究能指导临床实践,为患者解除病痛。
参考文献(略)
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