协和神外| PD-1治疗胶质瘤“剧情反转” 新辅助治疗改善肿瘤免疫微环境 部分患者明显获益

协和神经肿瘤周刊

第9期 

神外前沿-协和神经肿瘤周刊讯，有着抗癌神药之称的PD-1抑制剂，在脑胶质瘤治疗上甫一出现，便跌入了争议和“低谷”，而近期的一项临床试验，却有可能让PD-1在治疗脑胶质瘤上出现“剧情反转”的曙光。也许，我们对PD-1的临床认知，还有很长的路要走。

此前，曾有纳武单抗治疗胶质母细胞瘤的III期临床试验（代号Checkmate 143），令人遗憾的是，试验结果显示与贝伐单抗相比，单用纳武单抗并未显著提升复发胶质母细胞瘤患者的生存期。

在此背景下，2019年2月，国际著名杂志Nature Medicine（IF=32.621）发表了西班牙Navarra大学的Ignacio Melero教授团队关于“Nivolumab新辅助治疗对可切除性胶质母细胞瘤免疫微环境的调控”的报道，对nivolumab（中文名：纳武单抗）这一PD-1抑制剂联合手术治疗胶质母细胞瘤的安全性、可行性和有效性进行了评估。

本研究基于开展的单臂II期临床试验(NCT02550249)，通过对30位罹患胶质母细胞瘤患者进行细胞学、分子学、临床统计学等方面的分析，结果显示出了纳武单抗新辅助治疗可以提高机体的抗肿瘤免疫活性，部分接受治疗的患者至今已获得了超过2年的无病生存期。

尽管单独使用纳武单抗对胶质母细胞瘤患者的治疗效果尚未有定论，该方法联合其他免疫、非免疫治疗方法对于提高胶质母细胞瘤患者的总生存期、无病生存期具有广阔的应用前景。

不同患者对治疗的反应存在差异，如何筛选适于此种疗法的患者也将是未来研究的重要方向。

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https://www.nature.com/articles/s41591-018-0339-5

编译者注

胶质母细胞瘤（Glioblastoma，GBM）是中枢神经系统常见的恶性肿瘤，该类肿瘤具有生长迅速、预后差的特点，多数患者中位生存期只有14个月左右。

目前，对胶质母细胞瘤的治疗存在诸多困难，标准的一线疗法，包括放化疗等方法对GBM的治疗效果尚不理想。

本文则探索了纳武单抗新辅助疗法在胶质母细胞瘤患者中的适用性。纳武单抗是一种PD-1的抑制剂，可以通过阻断肿瘤细胞介导的免疫抑制效应，一定程度上恢复机体正常的的抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗肿瘤的作用，其在恶性黑素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、膀胱癌等多种恶性肿瘤中均有运用。

纳武单抗作为备受瞩目的免疫治疗分子，此前也有不少其在胶质瘤患者中运用的研究，但不同研究结果存在争议和矛盾，疗效尚无定论，本文显示出了纳武单抗新辅助治疗在胶质母细胞瘤患者中安全、可行并具有一定的应用前景。研究人员也在不断获取更多的临床证据，探索各类治疗方法以及多药联用、多方法治疗的临床效果。

以下为该临床试验结果简报

研究设计

本研究为一项单臂的II期临床试验，（图1）共纳入了30名胶质母细胞患者进行纳武单抗新辅助治疗，其中3名患者为初发病例，27名患者为复发病例。

治疗方案为术前2周给予3mg/Kg体重剂量的纳武单抗，以及术后每两周给予纳武单抗，直至出现影像学进展或无法接受的药物毒性作用。

初发组的病人在术后66天暂停纳武单抗，进行标准放化疗，其中2名患者放化疗结束后继续采用纳武单抗治疗至今，尚未发现毒性作用。

复发组患者术后常规每2周给予纳武单抗，根据每位患者影像学进展、药物副反应及个人意愿决定停药时间。

手术治疗方面，18名患者得到了完全切除（切除率100%）或近完全切除（切除率>90%），余下11名患者得到部分切除（切除率<90%或有切缘阳性证据）。

 对于研究的患者，一方面通过进行临床症状、影像学资料的收集与分析，获取患者的生存期、无病生存期、药物副反应等方面的信息。另一方面通过对患者及肿瘤样本进行细胞学、分子生物学的实验，明确各患者肿瘤的分子表型，术前术后免疫活性状态的各类指标，以分析该方案对免疫微环境的调控作用。

图1.试验患者纳入情况及治疗流程

研究结果

1. 安全性

接受此次临床试验的患者对纳武单抗的耐受性较好，共有1名患者发生了2级以上的免疫相关性不良反应，包括血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）的升高；1名患者出现了2级甲状腺功能亢进；2名患者在接受治疗后出现出血事件；无患者出现严重、危及生命的药物不良反应。

2. 可行性

纳武单抗药理作用为阻断PD-1及其配体的介导的免疫抑制途径，促进机体产生正常的抗肿瘤免疫效应。该研究也进一步分析了治疗前后患者相关免疫活性指标的变化。结果显示治疗后患者体内介导适应性免疫应答的趋化分子，如CXCL10、CCL4、CCL3L1等表达量明显增高。（图2）

图2 纳武单抗治疗前后免疫相关基因表达情况

研究还发现经过纳武单抗的治疗，患者体内T细胞克隆亚群种类增多，TCRα、TCRβ克隆明显增多。（图3）此外，通过对比治疗组和对照组样本免疫细胞表面标志物也发现，由于肿瘤的抑制作用，对照组固有免疫、获得性免疫的标志物均呈下降，而纳武单抗治疗组此类免疫细胞表面标志物呈稳定和轻微上升的趋势。该部分试验证明了纳武单抗对胶质母细胞瘤患者免疫微环境的调控作用，纳武单抗可以通过增加相关细胞因子表达和T细胞克隆数量而增强机体抗肿瘤免疫的活性。

图3 纳武单抗治疗前后患者TCRα、TCRβ克隆亚群数

3. 有效性

纳武单抗新辅助治疗可以提高患者的抗肿瘤免疫活性，抗肿瘤免疫的提高常常预示着更高的生存期。TCR高表达的生存期（125天，95%CI：78-176）明显高于TCR低表达组（84天，95%CI：35-138）（图4），这也给我们提供了一个筛选治疗敏感患者的潜在指标。

另外值得关注的是，此次临床试验中有3名在长期随访中仍然存活，其中两名初发患者经过完全手术切除及术前、术后纳武单抗新辅助治疗，至今获得了33.3和28.5月的无病生存期，这两名患者均为MGMT甲基化，其中一名为IDH1突变型；另有一名患者接受了新辅助治疗和后续的贝伐单抗的治疗，虽然术后4个月再次复发，但迄今仍生存。

尽管基于试验整体临床结果和样本量的限制，本研究还不能作为纳武单抗疗效的有效证据，但是其显示出的免疫调控效果和潜在应用价值仍然值得关注。

图4 纳武单抗治疗后TCR高、低表达组中位生存曲线

结论

本研究通过对30名胶质母细胞瘤患者进行纳武单抗新辅助治疗的II期临床试验，证实了该方法在胶质瘤患者治疗中具有安全性、可行性和对部分患者的有效性。试验中至少3名患者获得了较为满意的治疗效果，还需更进一步的研究了解这些患者为何获得了理想的疗效。

研究者认为纳武单抗联合其他免疫疗法和其他非免疫疗法，将使患者获益更多。目前可选择的方法还包括抗CTLA-4单克隆抗体、肿瘤疫苗、过继T细胞疗法、免疫抑制性骨髓细胞拮抗剂以及溶瘤病毒等等。

虽然现阶段纳武单抗的疗效仍存在争议，但其潜在价值不容忽视。由于个体化差异，同种疗法对不同患者疗效上也有很大差别，本研究在内的许多研究也在逐步探索筛选患者对治疗响应性的指标，旨在将患者区分为对各类治疗敏感的亚组，从而给予每位患者最合适、最有效的治疗方案。 

编译作者

北京协和医学院临床医学八年制2013级博士生 张偌鹏

本期编审

北京协和医院神经外科副主任医师王裕 副教授，医学博士、留美博士后

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