NCCN中枢神经系统指南解读系列（五）：脑转移瘤
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相关回顾
转移到脑内的肿瘤是成人最为常见的颅内肿瘤，其发病率是原发颅内肿瘤的10倍以上。人群调查结果显示有8%到10%的癌症患者发生有症状的脑转移。活检研究发现这种比例可能更高。由于这一疾病在诊断和治疗方面的进步，许多患者在接受合适的治疗后情况得到了改善，并非由于转移病灶的原因而去世。原发肺癌是脑转移瘤最主要的来源，占到所有颅内转移瘤的一半，尽管黑色素瘤更倾向于向颅内转移。对于乳腺癌患者诊断脑转移瘤越来越普遍，主要是由于治疗这类转移瘤的水平在不断提高。
80%的脑转移瘤都发生在大脑半球，另外的15%发生在小脑半球，其余的5%发生在脑干。这类肿瘤主要按照血行途径传播，通常会向灰白质交界区转移，因为这些区域血管腔直径较狭窄，容易积累瘤栓。大部分病例在MRI影像上都显示为多发病灶。颅内转移瘤的典型症状与体征与脑内其他肿瘤类似，包括头痛、癫痫和神经功能损伤。
治疗综述
手术
外科治疗技术的进步使得外科切除后实施全脑放疗成为实质性脑转移瘤治疗的标准方案。一项纳入了13685名患者的回顾性分析发现外科切除脑转移瘤的手术死亡率已经从1988年到1990年期间的4.6%下降到1997到2000年期间的2.3%。手术量较大的医院和医生疗效更好。
Patchcell实施了一项研究，将95名单转移肿瘤病灶患者随机分入单纯手术全切组和手术后实施全脑放疗组中。研究发现术后辅助放疗可以显著降低肿瘤复发率 （18% vs 70%， P<0.01）和神经源性死亡率（14% vs 44%，P=0.003）。但是次要观察指标，即总体生存率，在两组患者之间无显著性差异。对于手术联合全脑放疗和单纯全脑放疗的疗效比较将在放疗部分讨论。
对于多发病灶，手术的作用仅仅局限于获得病理和缓解由于大型脑转移瘤的占位效应引起的症状。然而，也有回顾性研究的证据显示，即便有多达3个的病灶，如果病人选择的得当，还是可以在生存上获益的。
立体定向放射治疗
相对于手术，立体定向放射治疗是一种更微创的治疗方式。病人在接受立体定向放射治疗时可以规避手术的风险，同时，晚期副作用如水肿和放射性坏死并不多见。
大量的证据显示，与脑内转移灶数量较小相比，病变的总体积较小是实施立体定向放射治疗更好的适应证。一项有205名患者的研究，其颅内有4个以上的病灶接受了立体定向放射治疗，结果发现，病变的总体积是重要的预测预后的因素，而病变的数量却不显著。同一个研究组实施了另一项研究，确定脑内少于7个转移病灶，总体积小于7cc，这组患者预后更好，其中位生存期（13个月）显著优于其他患者（6个月）。还有一项队列研究发现，放射治疗总体积在5cc或者5-10cc这个水平的患者，相比于10cc以上的患者，生存期更长。对于单病灶和多病灶的患者，两组的生存无明显差异。另一个研究组将患者根据颅内病变数目进行了分组，结果发现在接受立体定向放射治疗后患者的生存时间和局部控制比率无显著差异。然而，大于15个病灶就会使新发病灶和远处转移的风险升高。
综合考虑，如果患者有多发脑转移病灶，并且病灶的总体积较小，这类患者是最适合接受立体定向放射治疗的。此外，如果一个病人原发肿瘤的病理较好（例如乳腺癌），则不论有多少病灶，都可以从立体定向放射治疗中明显获益。一些对放疗抵抗的脑转移瘤类型，如黑色素瘤以及肾细胞癌在接受立体定向放射治疗后可以达到很好的局部控制效果。其他的有关SRS后长期生存的预后预测因素包括较小的年龄，好的体力状态和原发肿瘤的控制等。
一项日本的随机研究发现，132个患者有1到4个小于3cm的转移灶，相比于单纯接受立体定向放射治疗，联合实施全脑放疗并不能延长中位生存时间（7.5月vs 8月）。然而，1年的颅内肿瘤复发率在SRS联合全脑放疗的患者中更低（47% vs 76%）。另一项小规模的，关于1-3个转移灶的随机研究，对比SRS+WBRT和SRS组的疗效，纳入58例患者后被提前终止，原因是全脑放疗对学习和记忆功能影像过大（52% vs 24%）。其研究发现SRS联合全脑放疗相比于单纯SRS的一年无进展生存率（73% vs 27%）更长。还有一项研究纳入了359名有1到3个转移灶的患者，这些患者接受了手术或者SRS。患者被随机分入了辅助全脑放疗组和观察组，结果发现，全脑放疗组患者的颅内肿瘤复发率和神经源性致死率较低，但总生存时间和功能独立时间无明显差异。一项meta研究显示，在SRS的基础上额外给予全脑放疗不会增加总的生存情况。
回顾性的比较研究显示SRS额外给予全脑放疗相比于手术以及全脑放疗，并没有更好的预后，但至少可以达到相当的效果。SRS对于局部控制可以提供较好的效果，特别是对于实体性肿瘤或是放疗敏感的肿瘤的患者。一项1194名患者的前瞻性研究发现2到4个病变的患者还有5到10个病变的患者，在单独接受SRS治疗时，其预后无显著差异。Muacevic等的一项随机对照研究中观察单用SRS对比手术加术后全脑放疗，研究提前终止的原因是入组不够，在最终的64例实质性转移瘤的结果显示，与手术后接受全脑放疗相比，单独SRS更加微创，在生存和局部控制上相当，但有更高的远隔转移比例。
还有多个系列的研究发现，对于之前接受过全脑放疗且一般状况较好的患者，复发后再次使用SRS治疗也能达到70%的局部控制率。
全脑放射治疗
从历史上看，全脑放疗曾是颅内转移瘤的主要治疗方式。在目前的阶段，它继续扮演着多重的角色，例如在患者无法接受手术治疗或SRS治疗时，全脑放疗也可以作为首要治疗；可以作为辅助治疗来预防复发；可以作为复发病例的选择。
有三项随机化临床研究观察单病灶患者单独接受全脑放疗和接受放疗联合手术的疗效。Patchell的一项48例单一病灶患者的研究发现手术后实施放疗，相比于单纯放疗可以显著延长总生存期（40 vs 15周）以及功能依赖（38 vs 8周），而且可以减少复发（20% vs 52%，P<0.05）。相似的，在Vecht的63例患者的研究中也发现联合治疗可以达到更好地延长生存和功能独立。最大的不同发生在在稳定疾病的患者中，其中位的生存时间是12个月对比7个月，功能独立是9个月对比4个月。另一项84例患者的研究中比较两种治疗策略后没有发现差异，但这项试验纳入了一部分系统疾病严重和较低的身体状态评分的患者，可能使得手术组的患者预后较差。
两项随机对照研究还评估了全脑放疗的基础上额外给予缩野的SRS的方案。RTOG的一项多中心研究中（RTOG9508），333例1-3个病灶的脑转移瘤患者被随机分组到单纯WBRT联合SRS治疗与WBRT 组。尽管纳入研究的一部分的患者肿瘤较大（3到4cm）并不利于做SRS组，作者还是发现治疗单病灶联合治疗组的患者疗效较好（6.5月 vs 4.9月），但对于多病灶患者两组患者的疗效相似。另一项样本更小的研究，对象是2到4个病灶的患者，也没有发现明确的差别，但是追加SRS者可以延长局部复发的时间。总的来说，这两个试验的meta分析发现，两种治疗方案在总生存中没有显著的差异。不过，全脑放疗后增加SRS可以提高局部控制和生活质量。对于单个转移瘤患者，SRS联合WBRT对比单纯WBRT可以延长（6.5月vs 4.9月）。
综上，对于实质性脑转移瘤患者，如果一般状况可以，全脑放疗联合手术或SRS相比于单纯的WBRT有更好的疗效。然而，由于很多患者无法接受手术（例如肿瘤的因素、合并系统疾病或其他原因），全脑放疗可以作为首选。
关于复发后的再放疗，目前还没有相关的报道。不过病例系列报道放疗可以达到31%-70%的症状缓解率。
系统治疗
脑转移瘤很少首先考虑使用系统化疗。多个临床研究发现在WBRT的基础上加以以铂类为基础或替莫唑胺的化疗方案与单纯使用RT的疗效无明显差异，尽管添加替莫唑胺可以提高无进展生存时间和影像反应。许多脑转移瘤对化疗都不敏感，而且之前也已经接受过了针对原发病的器官特异型治疗。血脑屏障的通透性差也是一个问题，因此化疗对于转移瘤通常是手术，WBRT与SRS失败后的最后选择。选择药物时要考虑原发肿瘤的组织类型，卡莫司汀wafer是复发后手术时的一个选择。
在众多药物中，替莫唑胺对于既往未接受过治疗的患者或者黑色素转移瘤的患者可能有效。替莫唑胺联合沙利度胺治疗脑转移瘤的一项2期临床试验，但疗效欠佳且副反应过重。
一项研究观察发现高剂量甲氨蝶呤治疗可以对56%的乳腺癌脑转移瘤患者的病情得到控制。其他研究发现，铂添加依托泊苷、卡培他滨联合或不联合拉帕替尼对乳腺癌脑转移有一定的活性。
一项1/2期临床研究发现，联合托泊替康和WBRT在75例脑转移瘤中可以达到75%的反应率。然而，此后的3期研究因为入组太慢而关闭。
黑色素瘤领域的快速进展使得转移病灶的系统治疗更有效，这些免疫治疗药物（依匹木单抗）和BRAF抑制剂（达菲替尼和维罗非尼）已经证实对黑色素瘤患者脑转移有效。
NCCN推荐
全面检查
如果1名患者MRI或CT上显示有1个和多个病灶，怀疑是转移瘤，而病人又不知道是否有原发病，应该进行全面的检查，包括胸部X光片或CT，腹部和盆腔CT。如果脑内有多个病灶，但又无法找到原发病灶，可以考虑FDG-PET检查。如果没有其他的病变可以进行活检，就考虑使用立体定向或开颅活检来明确诊断。如果患者既往有明确的癌症病史，但为了明确颅内占位的性质，还是需要立体定向或开颅活检或者进行切除。由于脑转移瘤通常有多学科共同协作，因此NCCN专家组推荐治疗方案确定前进行多学科协作。
对于局限1-3个病灶的转移瘤的治疗
对于那些系统原发癌症局限，或者那些仍旧有较好的治疗方案的患者，应该对颅内病灶采取更积极的手段。对于适合手术的患者，如果脑内只有1个病灶，1级证据推荐手术切除联合术后全脑放疗或者SRS联合全脑放疗；2B级证据包括单独使用SRS，或者术后给予SRS。显微镜下全切肿瘤是手术的目标。选择开颅切除还是SRS要考虑到多种因素，包括肿瘤的部位和大小。接受SRS的预后较好的患者是病灶较深，病变较小的患者。如果肿瘤不能被切除，可以应用WBRT联合或不联合放射外科。
如果患者有快速进展的颅外疾病，生存可能小于3个月，推荐最佳支持治疗或单独全脑放疗，如果为了缓解症状，也可以考虑手术。对于有系统癌症且无症状的脑转移瘤患者，如果有药物作用的靶点的（非小细胞肺癌的患者有EGFR突变，转移性黑色素瘤有BRAF突变），可以在放射治疗前考虑靶向治疗。
患者应该在治疗后1年内每2-3个月利用MRI随访一次，对于单纯接受SRS的患者，应该每2个月随访一次。SRS的治疗效应会影响影像学的随访。如果高度怀疑复发，应当考虑肿瘤组织取材。一旦发现肿瘤复发，初始治疗方案会影响进一步治疗方案的选择。对于复发的中枢神经系统疾病的患者，应当比较局部病变与全身疾病的关系，来确定方案。对于之前仅接受手术的复发患者，可以接受以下治疗：①再手术；②单剂量或分割SRS；③全脑放疗；④或化疗。然而，之前接受过全脑放疗的患者，考虑到放疗的神经毒性反应，不应再次考虑全脑放疗。如果之前接受过SRS，且治疗反应持续大于6个月，如果影像提示有活跃肿瘤病变而不是坏死，可以考虑再次SRS。原部位的再次放疗是2B级证据推荐。对于有远隔部位转移复发的患者，复发后选择治疗方案要取决于是1-3病灶还是大于3个病灶。两种情况都可以考虑使用全脑放疗或局部/系统化疗，而具有1-3个病灶的患者可以再次考虑手术或SRS。
对于不是作为初始治疗，全脑放疗（30-45Gy，1.8-3.0Gy分割）的选择取决于患者的一般体力情况。如果是多发病灶，无法由手术和放射外科控制的患者，可以考虑局部或系统化疗。
如果系统性的神经疾病进展发生在缺乏系统治疗或较差PS的状况下，支持治疗是最优选择。如果患者并没有实施过WBRT，WBRT可以应用。之前应用过WBRT的，对于之前对放疗有阳性反应的患者可以再次进行放疗。
3个以上病灶的转移瘤的治疗
如果患者诊断时，颅内有3个以上的病灶，应当首先考虑全脑放疗或SRS。标准的全脑放疗的方案是30Gy，分10次分割，或37.5Gy，分15次分割。对于神经功能较差的患者，应该考虑更迅速的治疗方案（20Gy，5次分割）。如果患者一般状况较好，且肿瘤总体积较低，可以考虑给予SRS。但如果病变引发巨大的占位效应危及生命或者出血或者脑积水，可以考虑姑息性的手术治疗。
在接受全脑放疗或SRS之后，应该在1年内每3个月实施增强MRI的检查。如果发现有发病，制定治疗方案要考虑以下几个因素：①系统疾病进展，只有有限的系统治疗的选择；②系统疾病稳定，有合适的系统治疗的选择。对于系统疾病进展的患者，考虑支持治疗或再次放疗。对于系统疾病稳定的患者，可以考虑手术，再放疗或者化疗。
（本文由唐都医院神经外科胶质瘤中心葛顺楠博士编译，王樑教授审校，屈延主任终审）
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