ROS1融合基因可能是胶质瘤治疗的新靶点
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【Ref: Davare MA , et al. Clin Cancer Res. 2018 Aug 31. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-1052. [Epub ahead of print]】
胶质瘤是一类具有遗传异质性的原发性中枢神经系统肿瘤。之前的研究报告，多种恶性肿瘤的发生发展中，激酶基因的染色体重排起重要作用；因此，针对异常蛋白激酶的治疗可能改善患者的预后。美国俄勒冈健康与科学大学儿科的Monika A. Davare等分析癌症基因组图谱（TCGA）中的胶质母细胞瘤（GBM）基因数据，发现染色体6q22微缺失可导致ROS1融合基因的产生，而ROS1融合基因与原发性胶质瘤和室管膜瘤的发生发展相关，这在MSK-IMPACT和Foundation Medicine临床数据研究中得到证实。相关论文发表在2018年8月《Clinical Cancer Research》在线上。
GOPC-ROS1是在原发性中枢神经系统肿瘤中常出现的ROS1融合形式，致癌性显著。研究人员通过逆转录PCR实验证实CEP85L-ROS1和GOPC-ROS1两种融合形式在患者GBM标本中都有体现（图1）。ROS1融合基因的高表达可引起下游蛋白激酶，如AKT、ERK等的过度磷酸化，进而激活细胞增殖相关信号通路，使其具有明显的癌基因特征；并发现即使ROS1基因融合与其它常见的GBM相关热点突变同时发生，也可以用几种ROS1靶向抑制剂控制肿瘤细胞增殖。经过一系列筛选，ROS1抑制剂lorlatinib展示良好的穿透血脑屏障的能力。口服lorlatinib单药治疗可显著延长ROS1融合基因阳性的GBM细胞系的颅内异种移植模型的生存期（图2）。
图1. TCGA数据库的肿瘤标本基因测序显示两种不同的ROS1融合基因组合形式。
图2. 激酶抑制剂lorlatinib可显著延长荷瘤小鼠的生存期。
作者最后指出，罕见的染色体6q22微缺失产生功能特殊的ROS1融合基因，因此在中枢神经系统原发肿瘤的诊疗过程中应关注此类基因异常改变。而携带ROS1融合基因的原发性脑肿瘤患者可能从激酶抑制剂治疗中获益。
（王承斌编译，复旦大学附属华山医院王知秋教授审校，《神外资讯》主编、复旦大学附属华山医院陈衔城教授终审）