《Neuroendocrinology》阐述卡麦角林新机制和新用途
The following article is from 瑞金神外医哲褒扬 Author 吴哲褒医疗组
10月9日，上海交通大学医学院吴哲褒团队受邀在老牌内分泌权威杂志——《Neuroendocrinology》发表综述（IF6.8），题为“Treatmentof Pituitary and Other Tumours with Cabergoline: New Mechanisms and PotentialBroader Applications”。
上海交通大学医学院博士研究生林绍坚是本论文的第一作者，上海交通大学医学院附属瑞金医院吴哲褒教授与美国麻省总医院张迅教授为共同通讯作者。综述总结了近40年有关卡麦角林（CAB）作用的分子机制及其信号通路，并阐述对各亚型垂体瘤的临床疗效，最后展望其药物联合治疗以及对其他肿瘤的潜在应用价值。
CAB是多巴胺二型受体（DRD2）激动剂，结合Gi蛋白，抑制环磷酸腺苷（cAMP），减弱腺苷酸环化酶（AC）活性，从而早期抑制泌乳素（PRL）细胞分泌，后期抑制PRL基因表达与增值，并且抑制肿瘤生长。CAB激动MAPK/ERK信号通路，又抑制mTOR/AKT信号通路诱导自噬，两者协同发挥效应诱导细胞死亡。此外CAB还能抑制VEGF表达，减少血管生成。
回顾2000-2018年1362名泌乳素瘤患者，CAB使79.7%的患者泌乳素水平恢复正常，约73.9%的患者肿瘤体积缩小，见表1。其主要副作用为恶心、头痛、眩晕及体位性低血压等。针对耐药性泌乳素瘤（定义为使用3.5mg/week CAB或15mg/day 溴隐亭三月仍未使血PRL恢复正常或肿瘤体积缩小50%），目前研究发现D2S/D2L的表达改变，Gi蛋白表达下降，雌激素以及一些耐药相关基因如PRB3，或TGF-β/Smad 信号通路等改变对耐药提供合理解释，但并无进一步临床转化研究。治疗策略上，可通过逐步提高耐受剂量的CAB，并维持使用，能缓解大部分患者耐药情况。有文献报道最大使用剂量可达21mg/week。关于CAB诱导心肌瓣膜病变的副作用，最新研究认为相对于治疗帕金森使用的高剂量，治疗泌乳素瘤使用的药物剂量对心肌瓣膜无不良影响。虽然CAB治疗巨大及耐药泌乳素有较好的疗效，但是手术，放射及药物联合治疗也是个性化治疗的备选方案。
GH与ACTH腺瘤在临床上首选手术治疗，但近期的研究发现，CAB也有部分治疗疗效。机制上，GH腺瘤表面发现DRD2与SSTR5存在二聚体，可增强各自的激动剂效果；临床疗效上，一项meta分析显示CAB单药治疗149位GH患者，使48%的患者GH水平低于2.5ng/ml，34%的患者IGF-I恢复正常。若与SSA合用，约使原先部分应答的患者，其中40-50%的IGF-I恢复正常。而对PEG最大剂量无应答的患者，若与CAB合用，这能使大于50%的患者生化控制，且无显著副作用。CAB主要推荐给血浆IGF-I水平有轻度或中度升高的患者(年龄校准后正常范围上限水平的两倍)。
虽然大约80%的ACTH腺瘤表达DRD2， CAB的治疗效果却并不显著。有关CAB针对ACTH的疗效研究， 2年的长期治疗显示22-50%病例有效，但也存在最初治疗皮质醇恢复正常，在两年后皮质醇再度复发的情况。Burman等人则研究提示CAB在短期治疗中价值有限。
90%的NFPAs由促性腺激素细胞起源（FSH-β，LH-β和α-subunit染色阳性），DAs能抑制促性腺激素分泌。我们总结了2000-2019年关于CAB治疗NFPA的病例，发现能使37.5的肿瘤缩小，53.1%的肿瘤保持稳定，见表2。
虽然DRD2在大部分NFPAs表达，但与ACTH相似，DAs治疗有效性与DRD2无关；而近期我们发表在《Autophagy》的研究发现，CAB可能作用于DRD5激活mTOR，诱导自噬依赖性细胞死亡。
3.1 DAs联合其他药物治疗垂体瘤
最近已有研究显示，DAs联合其他药物能增强药物疗效。如CAB与莱帕替尼联合治疗耐药性泌乳素瘤；CAB与奥曲肽或者派瑞肽联合治疗DAs耐药的大泌乳素瘤；以及二甲双胍与溴隐亭联合治疗溴隐亭耐药病例。基础研究上，我们也发现氯喹能与CAB联合应用，在体内外都能显著抑制肿瘤生长，目前该项临床研究也正在进行中 (NCT03400865)。
3.2 CAB治疗其他肿瘤
由于多巴胺受体在许多组织类型中都有表达，因此有人建议使用DAs来治疗其他类型的癌症。在胰腺神经内分泌肿瘤(NETs)中有高DRD2表达，提示CAB在这类肿瘤中的潜在应用价值。在人类肺癌组织中也发现了DRD2表达升高，并与肿瘤进展相关；在人肺类癌细胞系NCI-H727中，生长抑素类似物奥曲肽通过CAB增强了mTOR抑制剂的肿瘤抑制作用；然而，CAB或Octreotide单独在体外没有抗增殖作用。根据癌症基因组图谱(TCGA)，在大多数人类癌症中发现了高DRD5表达；同时我们也证实了DRD5在多种人类癌症细胞系中的表达，包括结肠癌、胃癌和胶质母细胞瘤。在体内外实验中，DRD5特异性激动剂通过抑制mTOR信号通路和诱导自噬性细胞死亡显著抑制这些细胞的生存能力。
在乳腺癌细胞株MCF-7和结肠癌细胞株HT29的裸小鼠体内，CAB增强了化疗药物阿霉素和5-氟尿嘧啶(5-FU)的抗肿瘤作用。此外，在体内发现CAB联合其他多巴胺激动剂通过减少血管生成和肿瘤浸润性髓源性抑制细胞（MDSCs）来抑制癌症进展。
在转移性乳腺癌患者中，化疗药物泰索帝(TXT)联合CAB治疗患者的肿瘤复发率高于单纯TXT治疗患者(31/34vs. 13/36)。此外，TXT/CAB联合化疗组与单纯TXT治疗组相比，化疗引起的虚弱感明显降低 (5/34 vs. 11/36)，本研究未发现CAB相关毒性。最近的一项试点研究表明，转移性乳腺癌患者给予CAB (1mg口服，每周两次)，2个月的临床受益率(CBR)为33%(6/18)。综上所述，这些数据有力地表明CAB在不同癌症类型的治疗中，无论是否使用化疗药物，都具有潜力。
这些研究表明，CAB在不同癌症类型的治疗中具有广泛的新用途。进一步研究CAB功能的分子机制和在不同肿瘤中特定类型多巴胺受体的表达，不仅将为多巴胺激动剂的靶向临床应用提供新的见解，而且提供有关分子靶标的新信息，这对于修饰药物以克服不良反应和耐药性至关重要。双盲、随机、大样本、多中心的临床试验，将为CAB提供更有效的临床应用和适应症。
吴哲褒 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院 主任医师、教授、博士生导师。瑞金医院垂体/泌乳素瘤诊治中心主任；瑞金医院神经外科副主任；中国脑垂体基金主席；中国医师协会内镜医师分会第一届神经内镜专业委员会委员；中国神经科学协会神经肿瘤分会委员；中国抗癌协会专业委员会委员；中国医师协会神经外科分会青年委员会委员；上海市医学会神经外科专科分会第九届委员会委员；中华医学杂志英文版编委。
硕士和博士毕业于首都医科大学附属天坛医院，分别师从于春江和张亚卓教授；博士后经历于复旦大学附属华山医院，师从周良辅院士。曾在美国BNI、MGH、匹兹堡等从事内镜和显微技术的学习和交流。
至今以第一作者和通讯作者已在国外专业权威杂志发表SCI论文40余篇，如Nature communications, Autophagy、Neurology、JCEM、Journal of Neurosurgery、Neurosurgery、Neuro-Oncology、Cancer Letters等杂志，累计影响因子超过170分，他引超过500余次。主持国家自然科学基金（五项）、浙江省自然科学基金杰出青年项目等10余项。曾获“王忠诚中国神经外科医师年度奖”；浙江省卫生高层次创新人才和浙江省自然基金杰出青年；上海杰出青年医学人才和上海市优秀学术带头人。在垂体腺瘤的内镜微创手术及药物治疗方面颇有建树，主持的两项成果分获浙江省科学技术奖二等奖和三等奖。
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