FGFR3-TACC3融合基因在肿瘤代谢中的作用

美国纽约哥伦比亚大学医学中心癌症遗传学研究所的Véronique Frattini等发现具有F3-T3融合基因的肿瘤集中于线粒体功能激活的转录亚组内。并且，F3-T3突变肿瘤依赖线粒体氧化磷酸化，为靶向治疗胶质瘤，尤其是含有F3-T3融合基因的肿瘤提供新方向，研究结果发表在2018年1月的《Nature》上。

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【Ref: Frattini V , et al. Nature. 2018 Jan 11;553(7687):222-227. doi: 10.1038/nature25171. Epub 2018 Jan 3.】

研究背景

染色体易位导致基因融合是肿瘤常见的DNA异常现象，也是靶向治疗的靶点。之前研究发现3%的胶质母细胞瘤含有FGFR3-TACC3（F3-T3）融合基因突变，在其它肿瘤中也有相似的发生频率。F3-T3融合基因是一种原癌基因，赋予肿瘤细胞对FGFR抑制剂敏感。美国纽约哥伦比亚大学医学中心癌症遗传学研究所的Véronique Frattini等发现具有F3-T3融合基因的肿瘤集中于线粒体功能激活的转录亚组内。并且，F3-T3突变肿瘤依赖线粒体氧化磷酸化，为靶向治疗胶质瘤，尤其是含有F3-T3融合基因的肿瘤提供新方向，研究结果发表在2018年1月的《Nature》上。

研究方法

研究者首先在人脑星形胶质细胞中过表达F3-T3，并用FGFR酪氨酸激酶（TK，PD173074）抑制剂处理，比较表达谱的变化。根据基因表达差异的分层聚类发现，F3-T3突变细胞中氧化磷酸化和线粒体生物合成基因富集时，线粒体功能明显提升，产生更多的ATP。线粒体抑制剂可降低细胞活力，并在动物模型体内抑制F3-T3突变的胶质瘤生长。

接着，对表达F3-T3、F3-T3（K508M）或空载体的人脑星形胶质细胞进行免疫共沉淀，再通过液相色谱-串联质谱法鉴定相关磷酸化蛋白。结果发现，表达活性F3-T3融合基因突变的细胞含有磷酸化的PIN4、PKM2、DLG3、C1orf50和GOLGIN84等蛋白，其中最明显的是PIN4的Y122位点，即PIN4（Y122）。原代GBM中磷酸化的PIN4（Y122）的免疫组化染色显示，含有F3-T3突变的肿瘤中磷酸化PIN4（Y122）表达水平更高。琼脂细胞实验提示，PIN4（Y122F）过表达减少细胞克隆形成。

研究人员进一步研究PIN4磷酸化致使代谢变化的机制发现，PIN4是FGFR3-TACC3介导的过氧化物酶体的发生和蛋白质合成所必需的，该过程产生细胞内活性氧（ROS），上调PGCIα。而PGCIα是线粒体发生和代谢的主要调节剂，可以促使肿瘤生长。因此，在体外和体内消耗PGCIα，可以抑制F3-T3融合基因突变肿瘤的生长；表明FGFR3-TACC3融合基因突变的肿瘤依赖于线粒体呼吸。因此，针对肿瘤氧化磷酸化的靶向疗法有望用于胶质瘤治疗。

结论

综上所述，F3-T3融合蛋白可激活线粒体代谢，促进蛋白质合成，从而刺激肿瘤生长；借凭对线粒体呼吸的依赖机制，可将FGFR3-TACC3融合基因突变作为治疗胶质瘤的新思路。

组稿

花玮 副教授

复旦大学附属华山医院

编译

马辰凯

墨尔本大学

审校

花玮 副教授

复旦大学附属华山医院

终审

陈衔城 教授

《神外资讯》主编

复旦大学附属华山医院