病例讨论 | 浙二神外周刊（十五）原发性颅内黏膜相关淋巴组织淋巴瘤一例
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往期回顾：
患者男，69岁，浙江杭州人，因“体检发现颅内占位病变2年余，反应迟钝半年”于2013年2月28日入院。
患者2010年底体检检查全身PET发现颅内高代谢病灶，其他部位未见明显异常，后查头颅CT（患者因体内有金属植入物无法行磁共振检查）提示左额巨大占位，怀疑为脑膜瘤（图1.A）。当时患者无明显临床症状，因年龄大，及病灶位于左侧运动和语言中枢，担心手术风险，故拒绝手术治疗，期间也未行其他特殊治疗。近半年患者家属察觉患者出现反应迟钝，记忆力下降，故决定行手术治疗入院。发病患者体重无明显变化，既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。
入院查体：意识清楚，浅表淋巴结未及肿大，口腔黏膜未见明显肿物，神经系统查体未见明显阳性体征。术前血常规、肝肾功能、乙肝三系、输血前检查、肿瘤标记物均未见明显异常。入院后患者复查头颅CT，颅内占位未见明显增大，反而有所缩小，但瘤周水肿较前明显（图1.B）。术前胸部CT，肝胆脾胰B超未见明显异常。
图1. A：为患者2010年12月头颅CT，提示左额叶占位，增强后明显强化；B：2013年3月术前头颅CT，颅内占位未见明显增大，反而有所缩小，但瘤周水肿较前明显。
诊疗经过
完善术前检查后，于2013年3月7日行开颅肿瘤切除术。术中打开颅骨，见颅骨内板被肿瘤侵犯，呈虫蚀样改变；脑膜表面血供丰富，出血多；硬膜下见肿瘤，基底位于硬膜，呈灰红色，实性、质韧，血供丰富；肿瘤侵蚀蛛网膜及软脑膜，粘连严重，边界不清，仔细分离，最后全切肿瘤。硬膜缺损处予人工硬脑膜修补，术中出血约500ml。术后我院病理诊断：黏膜相关淋巴组织淋巴瘤（MALT淋巴瘤）（图2）。免疫组化结果：CD10 -，CD138 +++，CD20 +++，CD3 散在+，CD38 +++，CD79a +++，MUM-1 +++，Ki67 15%，CyclinD1 -，Kappa(k) +/-，Lambda 弱+，CD21 +，CD23 -，CD4 散在+，CD8 散在+，IgG +，IgG4 -。
因该类病理比较少见，病理切片送至美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）病理科进一步会诊，诊断结果与我院一致（图3）。
图2. A：HE低倍放大，瘤沿硬膜生长，并部分破坏硬膜；B：HE高倍放大，以成熟的浆细胞和淋巴浆细胞增生为主；C：EnVision法高倍放大，CD21显示病变内萎缩的淋巴滤泡。
图3. 美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)病理系Dinesh Rao博士会诊结果。
术后患者恢复良好出院，建议患者行放疗及血液科复诊，但该患者依从性差，术后未行放疗及化疗，半年复查头颅CT情况良好。2014年11月复查头颅CT提示术区未见明显肿瘤复发，但右顶叶可见占位性病变，体积较小（图4.A）。考虑肿瘤颅内转移可能。当时患者家属仍要求继续观察。近2月患者出现癫痫大发作2次，2015年10月复查CT情况与1年前相仿（图4.B），术区仍未见肿瘤复发，右顶叶占位未见明显增大。目前患者口服德巴金片1片bid，家属仍要求继续观察，密切随访中。
图4. A：术后20月复查，术区未见明显肿瘤复发，但右顶叶可见占位性病变，体积较小，考虑肿瘤颅内转移可能；B：术后31月复查，术区仍未见肿瘤复发，右顶叶占位未见明显增大。
讨论
黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma，以下简称MALT淋巴瘤)，是指起源于黏膜相关淋巴组织，具有特定的生物学特征和病理学改变的一类非霍奇金淋巴瘤。MALT淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤的5％，多见于消化道，唾液腺及肺部等，原发于颅内极为罕见，目前国际上报道的例数不足百例。
MALT淋巴瘤的概念最早由Isaacson和Wright在1983年提出[1]，是一种原发于黏膜相关淋巴组织的低度恶性结外边缘区B细胞淋巴瘤。它与颅内常见的弥漫大B细胞淋巴瘤相比，恶性程度低，生长缓慢，预后较好，可以说是一种低级别淋巴瘤。本病例的自然病程及术后随访就证明了这点。
在上世纪90年代初，该类肿瘤被称为“原发软脑膜淋巴瘤（primary leptomeningeal lymphoma，PLML）”，理由是该类肿瘤一般伴有软脑膜的浸润[2]。在国际分类中把该类肿瘤分为高级别肿瘤，而且认为它与常见的中枢系统淋巴瘤预后相似。但随着后来报道的增多，学者们对该类肿瘤有了进一步的认识。鉴于它特殊的病理学特征和临床表现，在1997年，国际分类中把它归类为边缘区淋巴瘤中的MALT型[3]。
MALT淋巴瘤起源于黏膜相关的淋巴组织，但颅内缺少黏膜组织和淋巴组织，这种肿瘤的起源仍不明确。目前有以下几种可能性的解释：
（1）脑膜上皮细胞在胚胎学上与黏膜上皮细胞相似，而脑膜上皮胚胎细胞存在于蛛网膜及脑膜静脉窦中，MALT淋巴瘤可能由这些胚胎细胞分化而来[3]；
（2）可能由其他部位未诊断的MALT淋巴瘤转移到脑膜上[4]；
（3）脑膜炎症可以吸引多克隆淋巴细胞，国外就有报道慢性炎症与脑膜MALT淋巴瘤的发生有关[5]。
原发颅内的MALT淋巴瘤罕见，且临床症状和影像学表现没有特异性，因此术前依靠病史及影像学诊断该疾病非常困难，该疾病术前常被诊断为脑膜瘤[6]。本例患者也是如此。国内高之宪等报道了一例原发颅内的MALT淋巴瘤，术前经CT及MRI检查后也诊断为脑膜瘤（图5）[7]。Selcuk G等也报道了一例，由于病灶形态特殊，术前诊断为了硬膜下血肿（图6）[8]。
图5. 北京天坛医院高之宪等报道的一例MALT淋巴瘤，影像学上与脑膜瘤相似。
图6. Selcuk Gocmen等报道的一例术前诊断为慢性硬膜下血肿的MALT淋巴瘤。A：为术前T2相MRI，考虑左侧额颞部的硬膜下血肿；B：为活检术后经化疗治疗取得了良好的效果；C：为术中所见肿瘤与增厚的硬膜。
既然影像学诊断该疾病非常困难，病理学检查就成为了诊断的关键。由于MALT淋巴瘤没有特异性的标记，在病理检查上，该疾病主要需与小细胞淋巴瘤及慢性炎症后淋巴组织增生相鉴别；病理形态学上，肿瘤内散在出现的萎缩的淋巴滤泡，有助于将MALT淋巴瘤与其他类型的小B细胞淋巴瘤相鉴别（图2C）；免疫组化上，这3种病变在CD19，CD20，CD79a的表达上均呈阳性。但后两者CD5和CD23表达上呈阳性，而MALT淋巴瘤一般缺乏CD5表达，也几乎不表达CD23。本例中CD10阴性可以排除滤泡性淋巴瘤，Cyclin D1阴性可以排除套细胞淋巴瘤。
由于该疾病罕见，目前没有证据证明手术切除程度与该疾病的预后有关，也没有大样本报道分析术后放疗、化疗与预后的相关性。我们认为该疾病一般位于颅内浅表处，而且肿瘤血供丰富，部分切除后很难止血，因此手术应尽量做到全切。至于术后的辅助治疗，我们可以参照胃肠道MALT淋巴瘤的治疗。文献报道在胃肠道MALT中，肿瘤对放疗非常敏感，持续4周的局部20-40Gy的放疗可以获得95%以上的控制率[9]。该疾病的化疗一般使用甲氨喋啉，可以静脉用药或鞘内注射。
Anne-Claude G等报道了一例75岁女性MALT淋巴瘤，在穿刺活检明确病理后，使用高剂量甲氨喋啉（3mg/m2）鞘内注射，合并甲氨喋啉、阿糖胞苷、氢化可的松静脉用药，联合30.6 GY的放疗，治疗6个月后取得了明显的效果，随访3年控制良好（图7）[10]。
图7. Anne-Claude G等报道采用化疗+放疗治疗MALT淋巴瘤。A：为治疗前MRI，B：为治疗结束后6月MRI，肿瘤明显缩小。
综上所述，原发颅内的MALT淋巴瘤是一种罕见的低级别淋巴瘤，预后明显好于颅内常见的淋巴瘤，目前国际上没有统一的治疗原则。结合本病例，我们认为该疾病如果行手术治疗，在术中应尽量全切，术后辅助放疗，可以达到良好的效果。对于老年及全身情况较差的患者，可考虑穿刺活检明确病理后，行放疗及化疗。
1. Isaacson P, Wright DH. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma. Cancer 1983; 52: 1410-6.
2. Lachance DH, O’Neill BP, Macdonald DR, Jaeckle KA, Witzig TE, Li CY, et al. Primary leptomeningeal lymphoma: Report of 52 29589 52 15535 0 0 2727 0 0:00:10 0:00:05 0:00:05 3012 9 cases, diagnosis with immunocytochemical analysis, and review of the literature. Neurology 1991; 41: 95-100.
3. Kumar S, Kumar D, Kaldjian EP, et al. Primary low-grade B-cell lymphoma of the dura: a mucosa associated lymphoid tissue-type lymphoma. Am J Surg Pathol 1997;21:81–7.
4. Saggioro FP, Colli BO, Paixao-Becker AN, et al. Primary low-grade MALT lymphoma of the dura. Histopathology 2006;49:323–6.
5. Estevez M, Chu C, Pless M. Small B-cell lymphoma presenting as diffuse dural thickening with cranial neuropathies. J Neurooncol 2002;59:243–7.
6. Sherise DF, Wael M. Intracranial mucosa-associated lymphoid tissue(MALT) lymphoma. Clin Neurosei,2010,17(5):666-669．
7. 曾春，王军梅，高之宪. 原发性中枢神经系统黏膜相关淋巴组织淋巴瘤一例. 中华神经外科杂志，2015,31(1):89-91.
8. Selcuk G, Mehmet G, Onder O, et al. Primary dural lymphoma mimicking a subdural hematoma. Journal of Clinical Neuroscience, 2010;17: 380–382.
9. Tsai H, Li S, Ng A, et al. Role of radiation therapy in the treatment of stage I/II mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma. Ann Oncol 2007;18:672–8.
10. Anne-Claude G, Mahmut O, Robert J, et al. Primary intracranial dural lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT) type: report of one case and review of the literature. Bull Cancer, 2005; 92(7-8): E51-6
感谢浙江大学医学院附属第二医院病理科张布衣医师提供病理切片，美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)病理系Dinesh Rao博士会诊。
（本文由浙二神外周刊原创，浙江大学医学院附属第二医院神经外科陈挺整理，吴群主任医师审校，张建民主任终审。)
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