CDE | 新法规形式下药品上市后研究任务情况分析（下）

在《新法规形式下药品上市后研究任务情况分析（上）》，我们已经提到，制药企业在药品上市后，还需要根据官方要求和自己产品特点，承担生命周期内的技术研究任务，以履行应该承担的社会责任。

下面继续汇总目前CDE已经公开的已上市产品审评报告中所要求的上市后研究技术内容，并给予点评。

产品名称	企业名称	CDE技术建议
交联玻璃酸钠注射液	Genzyme Biosurgery	按照“总局关于进口药品符合《中华人民共和国药典》有关事宜的通知（食药监药化管〔2016〕18号）”，本品在执行进口注册标准的同时，必须符合2015版《中华人民共和国药典》的有关要求。
金花清感颗粒	聚协昌（北京）药业有限公司	本品上市后应进行Ⅳ期临床研究，建议重点观察本品的安全性，尤其对肝功能的影响，并及时修订说明书安全性方面内容。本品上市后继续完善质量标准。考察稳定性。
聚乙二醇干扰素α-2b注射液	厦门特宝生物工程股份有限公司	按照所附制造及检定规程、说明书及包装标签执行。进一步优化本品未修饰干扰素α-2b以及PEG修饰位点检测项目的控制方法，提高检测方法的灵敏度和准确度；采用有效期末的普通干扰素原液以及PEG修饰干扰素原液生产本品制剂进行相应的质量研究和稳定性研究，以进一步支持该原液的保存周期。
卡格列净片	Janssen-Cilag International NV （生产企业为Janssen Ortho, LLC ）	无
糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅱ)； 糠酸氟替卡松维兰特罗吸入粉雾剂(Ⅲ)	Glaxo Group Limited （生产企业：Glaxo Operations (UK) Ltd.(trading as Glaxo Wellcome Operations)	本品质量标准执行进口药品注册标准（保密内容）。根据《关于进一步规范药品名称管理的通知》（国食药监注[2006]99号），不同意本品使用商品名称。
来那度胺胶囊	北京双鹭药业股份有限公司 说明：笔者整理时，发现CDE这份审评报告的上市后研究要求文本错误，因此根据上下文调整为右侧描述文字。	上市后继续完成以下工作：1、本品申报生产现场检查/工艺验证样品批量为6万粒，商业生产如需放大批量，请注意开展相应的验证研究，必要时应针对生产批量放大提出补充申请。2、本品同时申报三个规格，三规格总重一致，处方非等比例变化，不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例不相似，不满足我国《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、FDA《Guidance for Industry-Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs》、《Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA》等指导原则要求，因此，现有资料不支持通过高规格（25mg）生物等效性试验来豁免低规格（5mg和10mg）的生物等效性试验。请在上市后3年内组织开展完成5mg和10mg规格与原研产品比较的生物等效性试验。 3、根据《药物临床试验质量管理规范》要求，生物等效性试验及人体生物利用度试验的试验用药品应留样，申办者应委托临床试验机构保存试验用药品留样至药品上市后至少2年。请按照此要求对生物等效性试验所用受试制剂和参比制剂应照此要求留样以备查。
来那度胺胶囊	Celgene Europe Limited （生产企业为Celgene International Sarl）	按照“总局关于进口药品符合《中华人民共和国药典》有关事宜的通知（食药监药化管〔2016〕18号）”，本品在执行进口注册标准的同时，必须符合2015版《中华人民共和国药典》的有关要求。
利奥西呱片	Bayer Pharma AG	进行上市后研究（EXPERT-China），并在申请再注册时提供上市后研究报告。建议在对上市后临床用药情况进行严密监测，收集临床用药的有效性和安全性信息。
利多卡因凝胶贴膏	北京泰德制药股份有限公司	本品生产现场检查批量为（保密内容），商业生产如需放大批量，请注意开展相应的验证研究，必要时应针对生产规模放大提出补充申请。
利伐沙班片	Bayer Pharma AG	本品上市后要开展充分的上市后研究，研究的方案与申报材料中电子提交的方案保持一致，再注册时提供研究报告。严格实施资料中提交的风险控制计划，指导临床用药，保证受试者安全。
利格列汀二甲双胍片(Ⅰ)、(Ⅱ)	Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH （生产企业为Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG ）	按照“总局关于进口药品符合《中华人民共和国药典》有关事宜的通知（食药监药化管〔2016〕18号）”，本品在执行进口注册标准的同时，必须符合2015版《中华人民共和国药典》的有关要求。同时进口中国的利格列汀二甲双胍片溶出度检查需符合第1阶段放行标准。
利司那肽注射液	Sanofi-Aventis Groupe （生产企业为Sanofi-Aventis Deutschland GmbH ）	无
利斯的明透皮贴剂	Novartis Europharm Limited （生产企业为LTS Lohmann Therapie-systeme AG. ）	进口药品注册标准编号（保密内容），药品有效期（保密内容）。上市后风险控制按照相关要求执行。
磷酸西格列汀片	Merck Sharp & Dohme Ltd. （生产企业为Merck Sharp & Dohme Ltd ）	按照“总局关于进口药品符合《中华人民共和国药典》有关事宜的通知（食药监药化管〔2016〕18号）”，本品在执行进口注册标准的同时，必须符合2015版《中华人民共和国药典》的有关要求。
硫培非格司亭注射液	江苏恒瑞医药股份有限公司	1. 请密切追踪国内外（保密内容）质量研究进展，进一步提高对（保密内容）的质量控制，加强对本品有关物质的研究和控制。2. 本品上游构建、建库、种子扩增阶段培养基中添加（保密内容），为进一步降低使用（保密内容）带来的风险（排放相关的环境污染及制品中残留），建议今后开展研究去除（保密内容）阶段添加的（保密内容）。
马来酸阿法替尼片	Boehringer Ingelheim International GmbH	请注意加强本品正在进行中临床试验的安全性信息的观察和准确记录，并对后续申报中对临床试验中不良反应信息做进一步更新，及时提出说明书修订申请。
米拉贝隆缓释片	Astellas Pharma Technologies Inc.	上市后应继续对中国患者用法用量进行研究，包括初始剂量的研究和餐前餐后服药的研究等。再注册时提交研究结果。上市后风险控制严格按照说明书用药。注册标准执行进口药品注册标准JX20160189。说明书和包装标签照所附执行。
莫 达非 尼胶囊	湘北威尔曼制药股份有限公司	本品上市后需继续进行以下工作：1、请在本品上市后三年内开展本品与原研品对比的人体生物等效性研究。2、请继续开展后续的稳定性研究，如有异常应及时通报管理当局。3、本品目前申报批量在6万粒/批（100mg规格）、3万粒/批（200mg规格），商业生产如需放大批量，请注意开展相应的验证研究，必要时应针对生产批量放大提出补充申请。4、请在6个月内完成2015年版药典标准的省所复核工作，经省所复核检验合格后方可上市销售。5、根据“国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发〔2015〕44号）”和“国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告（2015年第230号）”等文件的要求，请企业在本品批准上市的3年内按照国发〔2015〕44号文件的规定进行质量和疗效一致性评价。
纳武利尤单抗注射液	Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd.Liability Company 整理者说明：这个产品是注射液，但是看右侧上市后研究要求好像描述的是粉针，估计是CDE人员撰写错误所致。	1、请每年提交本品在中正在进行和计划进行的临床研究进展情况。包括CA209078、CA209077的更新数据。新完成的临床研究应提交总结报告。 2、基于更新的临床数据，及时修订说明书。鉴于目前中国受试者接受240mg固定剂量的安全有效性数据相对有限，尚不足以支持本品在中国患者中使用240mg固定剂量，建议后续申报中总结提供中国受试者接受Nivolumab 240mg固定剂量的安全性数据，以支持本品的说明书中【用法用量】的修改。3.申请人提交了全球实施的风险管理计划5.0版，包括了确定和潜在的风险控制措施，要求申请人在上市后严格执行上市后风险管理计划，继续收集本品在中国患者的安全性信息，重点关注免疫相关的不良反应，每年提交安全性更新报告，包括国外和国内安全性数据更新信息。

技术点评

根据《药品管理法》（2019年修订）和《药品注册管理办法》对药品上市后的研究要求，中国国家药监局CDE会针对不同类型的药品提出不同的技术要求。

1- 对于某些初次上市药品，如果CDE担心药品的安全性数据还是不足，会在上市后研究要求中包含安全性试验的内容。例如，聚协昌（北京）药业有限公司的金花清感颗粒，上市后研究内容就包括：本品上市后应进行Ⅳ期临床研究，建议重点观察本品的安全性，尤其对肝功能的影响，并及时修订说明书安全性方面内容。

2- 对于生物制品，尤其是结构修饰的生物制品，因为成分复杂而且结构修饰后的功能变化情况，一般CDE会对产品提出进一步质控要求。例如，厦门特宝生物工程股份有限公司的聚乙二醇干扰素α-2b注射液的上市后研究内容就包括：进一步优化本品未修饰干扰素α-2b以及PEG修饰位点检测项目的控制方法，提高检测方法的灵敏度和准确度；采用有效期末的普通干扰素原液以及PEG修饰干扰素原液生产本品制剂进行相应的质量研究和稳定性研究，以进一步支持该原液的保存周期。

3- 部分产品由于包括多个规格，而申请人只是进行了一个规格的临床试验；根据指导原则和产品特点，产品出具又不是完全呈线性的关系，较大规格临床试验数据很难代替较小规格的药品临床情况。虽然由于临床需要，CDE会批准相关产品，还会在上市后提出类似要求。例如，北京双鹭药业股份有限公司的来那度胺胶囊，上市后研究内容就包括：本品同时申报三个规格，三规格总重一致，处方非等比例变化，不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例不相似，不满足我国《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、FDA《Guidance for Industry-Bioavailability and Bioequivalence Studies Submitted in NDAs or INDs》、《Bioequivalence Studies with Pharmacokinetic Endpoints for Drugs Submitted Under an ANDA》等指导原则要求，因此，现有资料不支持通过高规格（25mg）生物等效性试验来豁免低规格（5mg和10mg）的生物等效性试验。请在上市后3年内组织开展完成5mg和10mg规格与原研产品比较的生物等效性试验。

4- 近几年，CDE对于药品工艺和批量的关系高度重视。尽管允许申请人以某个批量获得批准。但是一旦药品上市后，如果申请人变更产品批量，而此变更如果有可能影响药品质量，CDE都会提出类似的要求；同时，对于稳定性比较差的药品，都会要求申请人持续提供稳定性数据，以证明药品在声明的有效期内是稳定的。例如，湘北威尔曼制药股份有限公司的莫 达 非 尼胶囊，上市后研究内容就包括：1、请在本品上市后三年内开展本品与原研品对比的人体生物等效性研究。2、请继续开展后续的稳定性研究，如有异常应及时通报管理当局。3、本品目前申报批量在6万粒/批（100mg规格）、3万粒/批（200mg规格），商业生产如需放大批量，请注意开展相应的验证研究，必要时应针对生产批量放大提出补充申请。

5- 对于进口药品，如果申请人申请上市依据的主要是境外临床数据，尽管为了缓解国内用药需求会得到CDE批准，但是一般上市后研究都会要求补充相关中国人的临床数据。例如，Astellas Pharma Technologies Inc.的米拉贝隆缓释片的上市后研究内容就包括：上市后应继续对中国患者用法用量进行研究，包括初始剂量的研究和餐前餐后服药的研究等。再注册时提交研究结果。

6- 对于部分国内缺乏的国外进口生物制品，为了缓解国内用药需求，CDE批准的同时，都会对于正在进行的临床试验或者其他有效性数据提出要求。例如，Bristol-Myers Squibb Holdings Pharma, Ltd.Liability Company的纳武利尤单抗注射液，上市后研究内容就包括：1、请每年提交本品在中正在进行和计划进行的临床研究进展情况。包括CA209078、CA209077的更新数据。新完成的临床研究应提交总结报告。2、基于更新的临床数据，及时修订说明书。鉴于目前中国受试者接受240mg固定剂量的安全有效性数据相对有限，尚不足以支持本品在中国患者中使用240mg固定剂量，建议后续申报中总结提供中国受试者接受Nivolumab 240mg固定剂量的安全性数据，以支持本品的说明书中【用法用量】的修改。3.申请人提交了全球实施的风险管理计划5.0版，包括了确定和潜在的风险控制措施，要求申请人在上市后严格执行上市后风险管理计划，继续收集本品在中国患者的安全性信息，重点关注免疫相关的不良反应，每年提交安全性更新报告，包括国外和国内安全性数据更新信息。

7- 对于某些产品的上市后研究，CDE的审评报告表现的很怪异。从文本看，一些不属于商业机密的信息都以保密为由而不披露，是不合适的。例如，诺华（Novartis Europharm Limited）的利斯的明透皮贴剂的上市后研究内容包括：进口药品注册标准编号（保密内容），药品有效期（保密内容）。上市后风险控制按照相关要求执行。

笔者对于药品有效期都列为保密内容，实在不能理解；难道利斯的明透皮贴剂的外包装上面不注明批准的有效期？

不仅如此，某些产品审评报告中的批量信息也成为保密内容，实在让制药行业对CDE的客观独立性产生疑问。例如，北京泰德制药股份有限公司的利多卡因凝胶贴膏上市后研究内容就包括：本品生产现场检查批量为（保密内容），商业生产如需放大批量，请注意开展相应的验证研究，必要时应针对生产规模放大提出补充申请。

8- 某些产品尽管为了临床需求可以批准，但是审评人员对于某些质控指标的不放心以及产品释放的物质对于环境的不利影响很是担心，会在上市后研究中提出类似要求。例如江苏恒瑞医药股份有限公司的硫培非格司亭注射液上市后研究内容包括：1. 请密切追踪国内外（保密内容）质量研究进展，进一步提高对（保密内容）的质量控制，加强对本品有关物质的研究和控制。2. 本品上游构建、建库、种子扩增阶段培养基中添加（保密内容），为进一步降低使用（保密内容）带来的风险（排放相关的环境污染及制品中残留），建议今后开展研究去除（保密内容）阶段添加的（保密内容）。

作者简介

zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。

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来源：CPhI制药在线

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