新药 | 缘何屡获垂青？小议康方生物及其研发管线

成立不足八个年头的康方生物，近日好事连连。2019年9月与中国生物在上海成立合资公司，10月荣获"2019中国医药创新企业100强"、"新中国成立70周年医药产业骄子企业"两项殊荣，11月又获得D伦1.5亿美元的融资。康方究竟有什么样的实力赢得社会和资本的垂青呢？

康方生物成立于2012年，目前拥有多个全球及国内首创的抗体新药项目。14个药物处于药物开发阶段，涉及血栓、肿瘤、炎症和衰弱综合症等方向。18个药进入临床及CMC阶段，10个产品已进入临床研究阶段，涵盖肿瘤免疫治疗、自身免疫性疾病、和心血管疾病3大领域（图1）。4个针对恶性肿瘤和重大免疫性疾病的单抗药物入选国家卫健委及科技部十三五"重大新药创制"科技重大专项课题。AK104双特异抗体是全球首个进入临床试验的PD-1/CTLA-4双特异抗体。一系列以PD-1抗体为基础，利用其独特的Tetrabody双抗平台构建的新型肿瘤免疫治疗抗体也将相继进入临床研究阶段。2015年，康方将肿瘤免疫治疗抗体AK107授权给全球前五强的制药巨头-美国默沙东，是中国第一个创新型生物科技公司将完全自主研发的肿瘤免疫单抗新药授权给全球领先的制药巨头，具有里程碑意义。不得不佩服大佬默沙东的眼光毒辣，早早识得金子。

       图1 康方生物临床及CMC阶段研发管线[1]

资本大事记

 ♦ 2015年7月A轮融资，深圳创新投资集团、中山迅翔资本、上海建信资本、深圳前海信诺共同出资1.3亿元。

 ♦ 2018年8月B轮融资，由高特佳投资集团领投，康方生物A 轮领投机构深圳创新投资集团、原股东前海母基金以及前海勤智资本共同参与投资3亿元人民币，华兴资本担任独家财务顾问。

♦ 2018年10月30日C轮融资，由汇桥资本领投，原投资人深圳创新投资集团、前海勤智资本、建信资本海外基金共同参与投资,金额未公开。

♦ 2019年11月2日D轮融资,由正心谷创新资本和中国生物制药领投，深圳创新投资集团、清池资本(LAKE BLEU Healthcre Fund)、国新国信东吴海外基金、AIHC、Orbimed (奥博资本)、嘉华集团、建信资本、杏泽资本、勤智资本和交银国际等著名投资机构共同参与投资近1.5亿美元。

公司合作大事记

♦ 2015年11月与默沙东就一项肿瘤免疫疗法的单克隆抗体药物AK107的研究、开发和推广达成合作。AK-107是由康方生物在中国发现、用于肿瘤免疫治疗的免疫检查点阻断抗体。根据合作协议，默沙东将获得AK-107的全球独家开发和推广权，康方生物将从默沙东获得一笔前期付款，以及总价为2亿美元、涵盖开发和推广的阶段式付款。

♦ 2016年12月15日，康方生物与东瑞制药、GE医疗分别签约，同时宣布与GE医疗联合成立"南方抗体药物工艺开发联合实验室"。康方生物与香港上市公司东瑞制药签署了共同创办合资公司的协议。

♦ 2017年12月12日，中国生物技术股份有限公司（中国生物）与中山康方生物医药有限公司（康方生物）在北京签署了战略合作协议。协议约定，双方将共同成立合资公司，全方位合作开发多个抗体创新药物，并共建具有国际一流水准的产业基地。

♦ 2019年9月3日上午，正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司注册落户罗店镇签约仪式隆重举行。正大天晴康方（上海）生物医药科技有限公司是由正大天晴药业集团、康方生物共同投资成立的合资公司，注册资金68945万元人民币。该公司致力于开发具有差异化的肿瘤免疫治疗PD-1抗体药物-AK105项目，从事生物医药（除生物试剂）产品及专业科技领域内的新药研发、成果产业化、技术转让、技术咨询等业务。

重点产品介绍

♦ AK107

2015年AK107转让给默沙东时候可是风光了一把，但是也很神秘相关靶点一直处于保密阶段。偶然机会发现康方官网上报道了默沙东MK-1308即AK107。

       图2 MK-1308即AK107

2019年6月，ASCO公布了在I期临床试验中帕博利珠单抗联合MK-1308一线治疗晚期非小细胞肺癌的安全性和疗效良好。研究确定了II期临床试验推荐剂量为MK-1308 25mg，每6周静脉滴注一次，帕博利珠单抗剂量为200mg，每3周静脉滴注一次。II期临床试验推荐量的客观缓解率为33%，6个月无进展生存率为67%，6个月总生存率为89%。

       图3 MK-1308 治疗NSCLC临床结果（2019年ASCO）

♦ AK104

AK104是康方生物自主研发、拥有完全自主知识产权及全球开发权的国际首创抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药，采用康方独有的Tetrabody双特异抗体技术，通过对IgG-ScFv的双特异抗体结构的优化，既保证了双特异抗体的高亲和力，又提高了分子成分均一性、稳定性及规模化生产的产率。AK104是康方自成立以来第6个申报临床的新药，也是公司首个进入临床试验的品种。作为2017年国家卫建委及科技部十三五 "重大新药创制"科技重大专项支持项目，在2018年1月，AK104项目被中国医药生物技术协会和《中国医药生物技术》杂志共同评为"2017年中国医药生物技术十大进展"之一。

在国际上，2017年9月18日国际多中心临床试验在澳洲启动，2019年4月2日，获得美国食品及药物管理局（FDA）的批准。

在中国，2017年8月21日CDE开始承办IND，2018年6月8日获得临床批件。2018年11月26日，北京肿瘤医院医学伦理委员会通过院长季加孚开展的PD1/CTLA4双抗AK104治疗晚期实体瘤及联合化疗(mXELOX)一线治疗晚期或转移性G/GEJ腺癌的多中心、开放性、Ib/II期研究，2019年3月1日官宣入组第一例受试者。

       图4 AK104 CDE登记临床研究

2019年10月首次发布抗PD-1/CTLA-4双特异抗体新药AK104临床研究情况，CSCO报道结果如下：

       图5-图8 AK104治疗胃癌临床结果（2019年CSCO）

♦ AK105

AK105是由康方生物自主研发的重组人源化抗 PD-1 单克隆抗体。AK105已在临床上展示了其差异化的特点，例如较高的PD-1 受体占有率及更大程度减弱的 ADCC (抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用) 和ADCP (抗体依赖的细胞介导的吞噬作用) 效应，从而维持了更好的抗肿瘤细胞活性。与已上市同靶点药物相比有更慢的抗原结合解离速率，表现出差异化的优势。

2017年12月20日，官宣AK105在澳洲开展的治疗晚期肿瘤患的国际多中心I期临床试验已开始入组病人。2018年3月23日通过了美国FDA的新药研究申请（IND）审评，获准在美国开展临床研究。

2017年8月21日CDE承办IND，2018年5月17日获批临床批件。2018年5月30日，北京肿瘤医院医学伦理委员会通过书记朱军开展的AK105治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤的多中心、开放、单臂、I/II期临床研究，2018年7月18日官宣入组第一例受试者。

2019年6月17日，中山康方生物医药有限公司（ "康方生物 "）宣布，康方生物与中国生物制药有限公司（"中国生物制药"）旗下的正大天晴药业集团股份有限公司（ "正大天晴"）签订合营合同，成立合营公司，共同开发康方生物的PD-1抗体 AK105 项目（"AK105 项目"）并全力推动该药物的注册上市及商业化。

目前AK105项目正在中国开展包括治疗经典型霍奇金淋巴瘤（II期注册性临床研究）、 转移性鼻咽癌（II期注册性临床研究）、联合化疗一线治疗非鳞非小细胞肺癌（III期临床研究）、 联合化疗治疗鳞状非小细胞肺癌（III期临床研究）、联合盐酸安罗替尼治疗不可切除肝癌（II期临床研究）等适应症的若干项临床试验，未来会拓展开发更多的适应症。

       图9 AK105 CDE登记临床研究

2019年ASCO会上报道在I期招募的34例受试者结果。在可评价的25例受试者中，ORR=24%，在5名效果可评价的三线治疗经典霍奇金淋巴瘤受试者中ORR为100%（3名CR，2名PR），对肝癌、胃腺癌、胆管癌和胰 腺癌也表现出疗效。

参考资料：      

[1] 康方生物官网      

[2] CSCO官网       

[3] ASCO官网

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来源：CPhI制药在线

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