抗体 | 双剑合璧、定向爆破：抗体偶联新药破解PD-(L)1抑制剂耐药难题

     抗体偶联药物，通俗的说就是一个抗体偶联一个药物，一头是抗体，负责精准地找到癌细胞；另一头是化疗药，负责对癌细胞进行攻击。两者双剑合璧，从而达到对癌细胞的"定向爆破"。

抗体偶联药物的结构有三部分组成，即抗体、细胞毒素以及将两者连接起来的连接体。作用过程是当抗体偶联药物进入体内循环系统后，抗体识别肿瘤细胞表面的抗原表位，肿瘤细胞将细胞毒素吞噬，在细胞内环境作用下，连接体脱落释放细胞毒素从而杀死肿瘤细胞。

笔者今天要分享的是一个名为Enfortumab vedotin（简称EV）的抗体偶联新药，Enfortumab vedotin是将靶向Nectin-4的单克隆抗体Enfortumab与微管阻断剂类细胞毒素MMAE连接而成的抗体偶联药物。Nectin-4是一种粘附分子，在包括尿路上皮癌在内的多种实体瘤中高度表达。

Enfortumab Vedotin凭借Nectin-4单抗的导航作用，会定点移动到高表达Nectin-4的癌细胞周围，然后释放MMAE这个剧毒的化疗药，定点清除癌细胞。

相关阅读：《全球: ADC药物Enfortumab Vedotin革新尿路上皮癌治疗方案》（https://www.cphi.cn/news/show-170750.html）

EV的三项重磅研究

EV-101研究

在接受Enfortumab vedotin 1.25mg/kg剂量治疗的112例转移性尿路上皮癌患者中，存在肝转移的比例为29%，肺转移48%；既往铂类化疗者比例为94%，免疫治疗者为79%。研究结果显示，肿瘤控制率（DCR）为71%，确认的ORR为41%，其中4%的患者是完全缓解（CR），SD为30%。

中位起效时间1.68个月，PFS为5.4个月，OS为13.6个月。在既往接受免疫治疗的患者中，DCR为74%，ORR为40%，PFS为5.4个月，OS为14个月。因此，该治疗不受既往免疫治疗的影响。肝转移患者预后较差，DCR为61%，ORR为39%。这为肝转移患者的治疗带来了崭新希望。

EV-201队列1研究

EV-201研究是一个单臂的关键II期研究，入组了经治的晚期或转移性尿路上皮癌患者，队列1中入组了既往接受过PD-1/ PD-L1单抗和含铂化疗的患者，入组了128例患者。队列2入组了既往接受过PD-1/ PD-L1单抗，但未接受过铂类或顺铂不耐受的患者，入组了125例患者。所有入组患者接受Enfortumab Vedotin 1.25mg/kg治疗，第1、8、15天用药，28天为一个治疗周期。主要研究终点为ORR，次要终点包括DOR、PFS、OS和安全性。

队列1的结果显示：接受Enfortumab Vedotin治疗后，大多数患者在第一次疗效评估时即观察到疗效，中位起效时间为1.8个月，中位疗效持续时间为7.6个月，中位PFS为5.8个月，中位OS为11.7个月。

常见的不良事件包括疲劳、脱发、食欲减退、味觉障碍、外周神经病变、恶心、呕吐等。大多数AE为1-2级，3级AE发生率较低。

EV-201队列2研究

近期，JCO杂志正式发布了Enfortumab Vedotin的 EV-201队列2研究结果，招募125例重度治疗的尿路上皮癌患者，这些患者在入组前，均接受过PD-1抗体治疗，其中100人是直接无效，25人是曾经起效后续耐药了，并且超过90%的病人都合并有内脏转移，病情较重。

Enfortumab Vedotin治疗后，随访10.2个月：12%的病人肿瘤完全消失，32%的病人肿瘤缩小超过30%，34%的病人肿瘤保持基本稳定，Enfortumab Vedotin的完全缓解率12%、有效率44%、控制率78%！

副作用：3-4级不良反应发生率54%，和常见的化疗药基本相当；最常见的3-4级不良反应，主要表现为中性粒细胞减少、贫血以及乏力。外周神经系统毒性，表现为手脚疼痛、麻木是用药后患者抱怨最多的副作用，有6%的患者因此而提前停药。

Enfortumab vedotin的研发历经十几年时间，终于渐渐步入收获期。尿路上皮癌占到膀胱癌恶性肿瘤的绝大部分，临床上可选择治疗方案较少。PD-1/PD-L1抗体为尿路上皮癌带来新选择，但是耐药问题仍然严重，Enfortumab Vedotin是第一个在铂类和免疫治疗进展后的转移性尿路上皮癌患者中显示出显著临床活性的新型药物， 满足了晚期或转移性尿路上皮癌未被满足的需求。一线疗法如果成功，对于患者意义重大。

参考文献：       

1. Astellas and Seattle Genetics Announce Submission of Biologics License Application to FDA for Enfortumab Vedotin for Patients with Locally Advanced or Metastatic Urothelial Cancer；

2. Pivotal trial of Enfortumab vedotin in urothelial carcinoma after platinum and anti-programmed death 1/programmed death ligand 1 therapy. J Clin Oncol.2019 Jul29: JCO1901140.  

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来源：CPhI制药在线

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