适应症 | 明星抗癌药尼拉帕利迎来新适应症，为难治卵巢癌患者带来新希望

10月23日，葛兰素史克（GSK）公司宣布，其PARP抑制剂尼拉帕利（niraparib，商品名Zejula）扩展新适应症获美国FDA正式批准，用于治疗接受过3种以上化疗的晚期卵巢癌患者。这些患者的肿瘤为同源重组缺陷（HRD）阳性。HRD定义为携带BRCA基因突变，或者在对铂基化疗产生响应之后疾病继续进展超过6个月的患者中出现基因组不稳定性。

PARP抑制剂是利用"合成致死"原理开发的抗癌药物。通过抑制PARP介导的DNA损伤修复机制，在携带BRCA基因突变的肿瘤中导致过度DNA损伤的积累，从而引发细胞死亡。

最初，PARP抑制剂被认为只在携带BRCA基因突变的患者中起作用。但是临床试验表明，PARP抑制剂在具有同源重组缺陷（HRD）的肿瘤中也可以产生疗效。

HRD，叫同源重组修复基因缺陷，它包含了一大类与DNA同源修复相关的基因。而BRCA是其中的主要类型。但除了BRCA之外，还有很多对修复过程起到支撑作用的基因，比如ATM、BARD1、BRIP1、 CHEK1、CHEK2、 FAM175A、MRE11A、 NBN、PALB2、 RAD51C和 RAD51D等。

尼拉帕利是一种高效、选择性的每日一次口服小分子聚ADP-核糖（PARP） 1/2抑制剂。该药于2017年3月在美国获批，同年11月在欧洲获批，用于对含铂化疗完全或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的维持治疗。基于在美国和欧洲的获批，该药已于2018年10月和2019年6月相继在中国香港和中国澳门获批上市。

此新适应症的获批，是基于QUADRA研究的结果。

该研究共纳入463名接受尼拉帕利治疗的患者，既往治疗线中位数是4线，27%的患者为6线及之后的治疗，68%患者为铂耐药或铂难治患者，19%患者有BRCA基因突变，48%患者为HRD阳性。入组患者接受口服尼拉帕利300mg/天治疗，连续用药直至疾病进展。其主要终点是在铂敏感、HRD阳性（包括BRCA突变和未携带BRCA突变）患者中，评估达到研究者评估的总体缓解的患者比例。同时，还在所有具有基线可测量肿瘤的患者中进行了疗效分析。具体结果如下：

tBRCA+铂敏感疾病，ORR为39％（95％CI，17，64）；

tBRCA+铂耐药性疾病，ORR为29％（95％CI，11，52）；

tBRCA+铂难治性疾病，ORR为19％（95％CI，4，46）。

在QUADRA研究中，≥10％的患者中报告的最常见的≥3级不良反应包括血小板减少症（28％），贫血（27％），中性粒细胞减少症（13％）和恶心（10％）。

基于QUADRA研究结果，今年6月美国FDA接受了尼拉帕利的补充新药申请，并授予了优先审评资格，并最终于近日批准了这一扩展适应症。

在PARP抑制剂最适合的浆液性卵巢癌患者中，就有近50%的患者会出现包含BRCA1/2在内的HR基因的突变缺失，这些患者对于PARP抑制剂治疗都会更受益。而其中BRCA1/2仅占到了22%。因此此次适应症获批，一个最大的贡献，就是为PARP抑制剂的挽救治疗，从BRCA1/2突变扩展到了HRD基因缺陷。自此以后，对于临床治疗棘手、缺乏有效治疗措施的晚期卵巢癌人群，尼拉帕利单药治疗提供了新的治疗选择。

参考文献：       

1.Moore et al., (2019). Niraparib monotherapy for late-line treatment of ovarian cancer (QUADRA): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. The Lancet Oncology, https://doi.org/10.1016/S1470-2045(19)30029-4；

2.https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-niraparib-hrd-positive-advanced-ovarian-cancer.                       

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来源：CPhI制药在线

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