研发 | 蛋白及多肽类药物长效化技术的研究进展（下篇）
上篇回顾：《蛋白及多肽类药物长效化技术的研究进展（上篇）》
为改善蛋白多肽类药物稳定性，延长蛋白及多肽药物的体内半衰期，使其长效化，除了对蛋白及多肽进行分子结构的改造，如采用氨基酸替代或环化、PEG修饰、融合长效化片段（与Fc融合、与人血清白蛋白融合）、缀合脂肪酸链等策略。还可通过制剂学手段改善蛋白及多肽类药物的吸收并使其长效化，能够有效缩短药品研发周期、降低药品研发成本，也可能为药物使用开发新的适应证。
2. 蛋白及多肽药物的剂型设计
传统的蛋白及多肽药物由于其室温下不稳定、在体内容易被降解的特点，在应用时大部分为注射剂，特别是静脉注射或静脉滴注为主，主要制剂类型为冻干粉。近年来，随着各种递药系统的发展，研究人员开发了蛋白及多肽药物多种不同的制剂类型，呈现出多种给药途径。目前上市的蛋白及多肽药物制剂有微球、植入剂、脂质体、微乳、纳米粒等。
上市的蛋白及多肽类药物不同剂型产品
2.1 注射剂
2.1.1注射用微球
微球一般通过皮下或肌肉注射给药，并随着载体的缓慢溶蚀而持续释放药物。包括缓释微球与原位微球。其中，缓释微球是将多肽药物溶解或分散于高分子材料中形成的微小球状实体。原位微球制剂是将生物可降解的聚合物与多肽药物制成注射液，给药后，聚合物会随着溶剂的扩散而固化，形成微球，达到控制释药的作用。
第1个多肽注射微球产品是曲普瑞林PLGA微球，由法国Ipsen公司开发，于1986年上市，可缓释1个月。艾塞那肽是由美国FDA批准的第1个胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类多肽药物，用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，其普通剂型（商品名Byetta）需每天两次进行皮下注射；随后，Amylin制药公司以聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）为载体，成功开发了每周仅需注射1次的艾塞那肽缓释微球（商品名Bydureon），并于2011年和2012年先后获得欧盟和美国FDA批准。注射用微球的上市制剂还包括：注射用醋酸奥曲肽微球（商品名Sandostatin LAR）、注射用帕瑞肽微球（商品名Signifor LAR）、醋酸亮丙瑞林缓释微球（商品名Lupron Deport）等。
2.1.2缓释脂质体
在蛋白及多肽类药物缓释脂质体的开发中，采用DepoFoam技术制备的药物递送系统可用于腔内注射（包括鞘内、心室内、玻璃体和硬膜外注射），并帮助药物在近30d的时间内缓慢释放，这一技术促成了Depocyt、DepoDur及Exparel等长效缓释注射剂的上市。DepoFoam技术通过双乳化工艺制备的脂质体为多室脂质体，呈现紧密堆积的非同心圆囊泡结构，其缓释机制主要是内部囊泡的聚集融合和药物从紧密堆积结构中缓慢渗透。
2.2 原位制剂
2.2.1 植入剂
植入剂可分为两大类，即天然聚合物（如明胶、葡聚糖等）与合成聚合物（如聚乳酸）。植入剂临床使用时需要通过手术将其埋入组织或非手术形式塞入腔道内，相比于微粒形式的储库往往具有更长的释放周期。已上市的蛋白及多肽药物的植入剂包括：组胺瑞林长效植入剂（商品名Vantas）、醋酸戈舍瑞林缓释植入剂（商品名Zoladex）等。临床试验表明，在中枢性性早熟儿童体内植入50mg剂量的Vantas，可在两年内发挥有效治疗作用。用于肿瘤治疗的Zoladex是以PLGA为基质的乳白色植入棒，药效持续时间可达1个月。
2.3 口服长效制剂
蛋白及多肽类药物的口服吸收需要克服低pH环境、酶水解、肠黏膜屏障、首过效应等诸多不利因素，因此，开发蛋白及多肽类药物的口服剂型（尤其是长效缓释类剂型），多年来一直是国际药剂学的热点研究领域。
2.3.1 口服长效片剂/胶囊剂
口服制剂实现长效缓释作用，需要延长其在消化道中的停留时间并避免药物被降解。受到皮肤贴剂的启发，研究人员开发了一类肠黏附药物储库。首先制备含药的肠黏附片，并在其一侧进行水不溶性包衣，其到达肠道后，未包衣处的黏附层吸水并通过氢键等作用力与肠黏膜结合，而水不溶的包衣层对肠道中多种蛋白酶有物理隔离作用，防止药物降解。例如，采用卡波普、果胶、羧甲基纤维素钠物理混合物为肠黏附片基质，在单侧包裹乙基纤维素背衬层，可使鲑鱼降钙素的口服吸收显著提高。
2.3.2 口服微粒
口服小粒径、正电荷且具有粗糙表面的微粒更易于在胃肠道滞留和被肠道吸收；而对小颗粒进行肠溶包衣则可有效避免酸影响。基于此，采用聚乙烯亚胺混合胰岛素制备纳米粒，并依次涂覆水溶性聚合物羟丙甲纤维素、混有崩解剂羧甲基淀粉钠的聚甲基丙烯酸酯 Eudragit NE 和Aqoat，作用时间达48h以上。
2.4 经皮给药
2.4.1 微针贴剂
蛋白和多肽类药物往往具有较高的相对分子质量，难以实现有效的皮肤渗透，而微针的出现有效解决了这一问题。微针贴剂系由微米级的小针组成阵列，并附着在背衬材料上制成的一种透皮制剂。微针的长度可以刺穿角质层，却不会达到神经末梢，因此不会引起疼痛。微针贴剂已应用于多种蛋白及多肽类药物的递送，包括干扰素α、胰岛素、肽类疫苗等。
2.4.2 经皮微粒给药系统
脂质体、传递体、固体脂质纳米粒、醇质体等微粒系统也常被应用于护肤品及治疗皮肤疾病药物的开发。其中，具有脂质双分子层结构的传递体不同于大尺寸、弹性低的传统脂质体，其脂质膜中掺入单链表面活性剂，具有高弹性可变形的优点，有利于表皮屏障的穿透。微粒穿透皮肤主要经历的途径有细胞间脂质途径、跨细胞途径与毛囊途径，有研究表明，虽然毛囊在皮肤组织中占比较小，但微粒可在毛囊中存储10d以上。
目前，越来越多的研究者将目光转向蛋白及多肽类药物，此类药物的研发和上市也呈现出逐步加速的趋势，占据的市场份额也越来越大。一方面，大约80%的蛋白多肽药通过注射途径给药，另一方面，作为长效化技术手段，PEG化和融合蛋白技术在蛋白多肽类药物中的应用较为成熟和普遍，而随着生物技术的发展，开发其他剂型及给药途径也日益受到关注，如注射剂药物传递系统。Midasol Therapeutics公司利用胰岛素糖基化纳米粒子开发的经口腔递送系统，以及ActoGeniX公司开发的TopAct技术平台，以期用口服给药替代注射给药途径。研究人员开发了各类药物传递系统，目的是通过载体控制药物的释放、提高药物的稳定性，另外还能提高难溶药物的溶解性、靶向性。总之，蛋白及多肽类药物的长效化具有重要临床意义和广阔的市场前景。
参考文献：
[1]刘梦,于彭城,徐寒梅. 蛋白多肽类药物长效化技术研究进展[J]. 药学进展,2019,43(03):209-216.
[2]丁源,陈新,涂家生,孙春萌. 蛋白及多肽类药物长效化制剂学技术研究进展[J]. 中国药科大学学报,2020,51(04):433-440.
[3]庞丽然,贺丞,魏敬双,高健. 蛋白多肽类药物长效化技术研究策略[J]. 生物技术进展,2021,11(03):304-310.
作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。
{ 近期直播推荐 }
往期推荐
▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼来源：CPhI制药在线
声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。
客服热线：400 610 1188
投稿邮箱：Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
点击“阅读原文”报名智药商学院直播课！