研发 | 下一个明星抗癌靶点：EZH2
8月9日，和黄医药与Epizyme公司宣布开展合作。根据协议，和黄医药将获得后者开发的抗癌药Tazverik（tazemetostat）在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的开发和商业化权利，Epizyme公司将获得2500万美元的首付款、不超过2.85亿美元的潜在里程碑付款，以及额外的特许权使用费。Tazverik是一款EZH2甲基转移酶抑制剂，本次合作旨在促进Tazverik的全球开发，以及与和黄医药创新肿瘤药物的联合疗法研究。
EZH2是一种组蛋白甲基转移酶（HMTs），通过催化组蛋白H3赖氨酸27（H3K27）的甲基化以控制各种基因表达，从而调节细胞的正常生理功能。在多种癌症中，如滤泡性淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中均存在EZH2的失调，并与临床的不良预后和疗效相关。此外，EZH2失调还常见于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、前列腺癌及胃癌等实体瘤中。
EZH2与肿瘤免疫（来源：参考2）
Tazverik是一款表观遗传学抑制剂，通过抑制EZH2调节参与细胞周期调控和终末分化基因的转录，从而抑制肿瘤细胞增殖。该药已获美国FDA批准用于治疗某些上皮样肉瘤患者和某些滤泡性淋巴瘤患者。
FDA批准Tazverik主要基于一项名为EZH-202的国际多中心、单臂、临床II期试验结果，临床数据显示，在62例初治和复发的患者中，9例患者出现响应，客观响应率（ORR） 为15%；16例患者疾病得到控制，疾病控制率（DCR）为26%，中位总生存期为82.4周。在初次治疗的上皮样肉瘤患者中，ORR为25%；患者中位响应时间为41.1周；DCR为42%；在复发和难治性的患者中，DCR达到16%。
EZH2靶点药物开发情况
EZH2抑制剂作为表观遗传药物一个细分领域，目前有多个产品在研。
来源：clinicaltrials.gov
目前，EZH2抑制剂大多处于临床开发的前期，很多临床试验在摸索中前进。国内目前只有恒瑞一家的EZH2抑制剂在临床I/II期，尚未形成同质化恶性竞争。
多年来，表观遗传酶类一直是药物发现和开发的重要靶点，EZH2已经被证实作用于多种免疫细胞及肿瘤细胞，促进肿瘤细胞的生长，抑制效应免疫细胞的功能，增强抑制性免疫细胞活力。EZH2靶点是非常有前景的抗肿瘤药物靶点之一，但由于表观调控机制的复杂性和不确定性，也充满巨大风险和挑战。未来EZH2抑制剂的适应症有多少？市场份额有多大？哪一款EZH2抑制剂能成为重磅炸弹？让我们拭目以待！
参考来源：
1.Retrieved Aug 09，2021, from https://mp.weixin.qq.com/s/RdbmpNC3CUvMDAiCZAVSMA；
2.Hye-Jung Kim et al, Overcoming Immune Checkpoint Blockade Resistance via EZH2 Inhibition, Trends in Immunology, October 2020, Vol. 41, No. 10；
3.MorphoSys to Acquire Constellation Pharmaceuticals. Retrieved June 2, 2021, from https://morphosys-constellation-royaltypharma.com/wp-content/uploads/2021/06/MorphoSys-Constellation-Announcement-Investor-Presentation.pdf；
4.Fang-Fei Shao et al, The functions of EZH2 in immune cells: Principles for novel immunotherapies, J Leukoc Biol . 2020 Oct 11.
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