植提 | 基于天然产物及其衍生物的Nrf2激活剂研究进展（上篇）

点击上方  关注CPhI制药在线

Keap1-Nrf2-ARE 信号通路是细胞防御氧化应激损伤的重要机制之一，Nrf2信号通路已成为氧化应激相关疾病，如神经退行性疾病、癌症、心血管系统疾病、代谢和炎症等疾病预防和治疗的靶点。

天然产物对于药物发现具有重要意义，许多药物都直接或间接来源于天然产物。目前，绝大部分天然产物的Nrf2激活剂是Keap1-Nrf2相互作用间接抑制剂，它们通过同Keap1上的巯基官能团反应，修饰半胱氨酸残基，导致Keap1结构发生变化，Keap1-Nrf2 复合物相互作用被破坏，Nrf2被激活。基于激活剂的结构以及同半胱氨酸反应的类型，Keap1-Nrf2相互作用间接抑制剂可分为迈克尔加成受体、可氧化双酚类、异硫氰酸酯类、二硫杂环戊烯硫酮及二烯丙基硫类、多烯化合物等类型。

1、迈克尔反应受体分子

含有α，β-不饱和羰基的迈克尔加成受体是最为常见的 Nrf2 激活剂，它们被认为是温和的路易斯酸，能够同Keap1中的半胱氨酸残基发生迈克尔加成反应，致使Keap1构象发生变化，阻止Nrf2的泛素化，进而诱导Ⅱ相解毒酶及抗氧化蛋白的表达。迈克尔反应受体分子通常在低浓度下表现为有益的细胞应答，高浓度下不会激活Nrf2 信号通路，并有细胞毒性。常见的迈克尔加成受体有姜黄素、黄酮类化合物、香豆素、肉桂酸衍生物、萜类化合物、生物碱类化合物等。

姜黄素含有α，β-不饱和羰基，属于典型的迈克尔加成受体，能够与半胱氨酸残基反应，使Keap1 结构发生变化，进而激活Keap1-Nrf2-ARE 信号通路，诱导一系列具有抗氧化功能的Ⅱ相解毒酶的表达，发挥细胞保护作用。

肉桂酸类衍生物咖啡酸苯乙酯 ( caffeic acid phenethyl ester，CAPE) 是蜜蜂蜂胶中的一种活性成分，具有抗有丝分裂、抗炎和免疫调节功能。阿魏酸及其衍生物如阿魏酸乙基酯( ferulic acid ethyl este，EFE)，多存在于水果和蔬菜中，对蛋白质和脂质的氧化有较强的保护作用。CAPE和EFE都含有α，β-不饱和酮结构，诱导ARE的能力与姜黄素的效果相当。

查尔酮是一类存在于多种植物中的开链黄酮类化合物，结构主链由两个苯环通过 3 个碳原子的α，β-不饱和羰基连接。查耳酮具有许多生物学性质，如抗增殖、抗炎和抗感染活性。两个典型的查耳酮化合物索法酮和异甘草素可以通过激活 Keap1-Nrf2-ARE 途径，诱导细胞保护蛋白的表达。

倍半萜烯如异土木香内酯，萜类如紫苏醛和柠檬醛，都含α，β-不饱和香醛，能诱导Nrf2介导解毒酶的表达。穿心莲叶中提取的穿心莲内酯具有通过Keap1-Nrf2-ARE 途径，此外，一些天然存在的香豆素衍生物，如欧前胡素和橙皮油素，都具有经Keap1-Nrf2-ARE信号通路诱导ARE相关酶活性的作用。许多黄酮也具有诱导ARE的特性，如4-溴黄酮和β-萘黄酮，天然异黄酮sappanoneA等。

黄腐酚是啤酒花中的特有产物，从生姜中可以分离得到6-脱氢姜二酮，黄腐酚和6-脱氢姜二酮可以通过促进Nrf2核转位，激活ARE系统，其机制与结构中的α，β-不饱和酮结构密切相关。

此外，一些天然存在的香豆素衍生物，如欧前胡素和橙皮油素，都具有经Keap1-Nrf2-ARE信号通路诱导ARE相关酶活性的作用。许多黄酮也具有诱导ARE的特性，如4-溴黄酮和β-萘黄酮，天然异黄酮sappanone A等。

2、具有氧化性的酚和醌类

多羟基酚类化合物广泛存在于自然界中，部分多羟基酚类化合物能够在体内氧化成具有亲电活性的醌类化合物，与半胱氨酸的巯基反应，使Keap1 构象发生变化，导致 Nrf2 易位至细胞核中，与ARE 结合并诱导下游Ⅱ相解毒酶的表达，保护细胞抵御氧化应激。常见的可氧化双酚Nrf2激活剂有儿茶酚(catechins)、丹皮酚(paeonol)、白藜芦醇( resveratrol)等。

槲皮素存在于许多植物中，是一种来自植物的黄酮类抗氧化剂。槲皮素可以抑制Nrf2的降解，促进Nrf2转位入核，以增加细胞核内Nrf2的水平。白藜芦醇是主要存在于红葡萄皮和其他水果中的二苯乙烯类和非黄酮多酚类化合物，白藜芦醇类似槲皮素，可诱导Nrf2介导ARE基因的表达。绿茶富含儿茶素多酚，其中含量最丰富的表儿茶素没食子酸酯( EGCG)是绿茶发挥抗氧化作用的主要活性成分。研究表明，EGCG可增加细胞核中Nrf2的水平，也可诱导ARE荧光素酶报告基因转录。鼠尾草酚和它的酸衍生物鼠尾草酸，是从迷迭香中得到的儿茶酚型松香烷二萜，它们被用作食品的防腐剂和抗氧化剂，并能提高 Nrf2 水平，减少脂质过氧化作用和ROS的生成。黄芩素是中药黄芩中的主要成分，研究表明，黄芩素能明显提高Nrf2的转录活化。

3、异硫氰酸酯类

天然的异硫氰酸酯类化合物主要以硫苷形式存在于十字花科植物当中，如西兰花和卷心菜中，具有抗肿瘤、抗氧化等活性。异硫氰酸酯类化合物含有典型的官能团结构( -N = C = S) ，该官能团中碳原子受到双键两侧的N和S原子的吸电子诱导效应，致使C原子具有很强的亲电性，导致异硫氰酸酯能够与半胱氨酸残基的巯基反应生成二硫代氨基甲酸酯，使Keap1构型变化，从而激活Nrf2。

异硫氰酸酯类化合物中， 天然异硫氰酸酯莱菔硫烷( isothiocyanates sulforaphane， SFN) 和苯乙基异硫氰酸酯( phenethyl isothiocyanate，PEITC) 的研究最多。亚砜硫代氨基甲酸酯( sulfoxythiocarbamate，STCA) 保留了诱导ARE活性的结构特征。STCA 类似物的亲电性远高于莱菔硫烷，异硫氰酸酯与巯基可形成可逆的结合物，而STCA与巯基的反应是不可逆的。

未完待续，期待“下篇”

参考文献：       

[1] 姚娟,吴平安,李芸,李越峰,刘东玲,刘雪枫.Keap1-Nrf2-ARE信号通路及其激活剂的研究进展[J].中国药理学通报,2019,35(10):1342-1346.       

[2] 程茂军,郭杰,刘婧,谢赛赛.Nrf2及天然产物导向的Nrf2激活剂研究进展[J].天然产物研究与开发,2021,33(01):165-177.

作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。

{ 下周直播推荐 }

往期推荐

来源：CPhI制药在线

声明：本文仅代表作者观点，并不代表制药在线立场。本网站内容仅出于传递更多信息之目的。如需转载，请务必注明文章来源和作者。

客服热线：400 610 1188

投稿邮箱：[e-mail]

▼更多精彩制药资讯，请关注CPhI制药在线▼

点击“阅读原文”报名智药商学院直播课！