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固体分散体及其制备工艺研究进展

沙罗 CPhI制药在线 2021-11-19

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固体分散体的概念最早在1961年提出,固体分散体是指药物尤其是难溶性的固体药物以分子形式、胶态形状、微晶或无定型状态分散在适宜的载体材料中所形成的药物。固体分散体不仅可以增加难溶药物溶解度,还可以选择合适的载体达到控缓释药物溶出的效果,具有广阔的应用前景。

       

药物固体分散体的发展依赖于载体材料的应用与发展,已发展了4代:第1代是以尿素等结晶性物质为载体材料;第2代是以聚乙二醇(PEG)、聚维酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)等水溶性聚合物为载体材料;第3代是以表面活性剂为载体材料,第四代是引入乙基纤维素(EC)、羟丙基甲基醋酸纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)、醋酸纤维素酞酸酯(CAP)等水不溶性的载体材料制成缓控释固体分散体和肠溶性固体分散体。

       

1.固体分散体的载体材料

       

目前常用的固体分散体载体材料有水溶性、难溶性和肠溶性三大类,可单独使用也可以联合使用。

       

1.1水溶性载体材料       

水溶性载体可加快药物的溶出速率,提高药物的溶解度,有效提高药物的生物利用度,因而在实际生产中多被应用于速释固体分散体的制备。目前常用的有PEG、PVP、泊洛沙姆、壳聚糖、卡波姆、尿素、枸橼酸、琥珀酸和甘露醇等。

       

1.2难溶性载体材料       

水不溶性或脂溶性载体在实际生产中多被应用于缓(控)释固体分散体的制备。常用的水不溶性载体主要有乙基纤维素类、含季铵基团的聚丙烯酸树脂类、胆固醇、谷甾醇及二氧化硅等。乙基纤维素是理想的不溶性载体材料,目前已成为缓控释制剂薄膜包衣的主要材料。Sporanox、Prograf、Intelence、Zotress、Onmel等利用HPMC作为载体材料制备的固体分散体已在美国上市。

       

1.3肠溶性载体材料       

肠溶固体分散是利用肠溶性材料为载体而制备的定位于肠道溶解释放药物的固体分散体。肠溶性固体分散体常用的载体包括纤维素类和聚丙烯酸树脂类,如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、Ⅱ、III号丙烯酸树脂、羧甲基乙基纤维素等。

       

1.4联合型载体材料       

有时单独应用一种载体时会出现某些缺陷,如聚乙烯吡咯烷酮溶解时会形成凝胶,不利于药物的溶出与利用。近年来,单一载体开始逐渐向联合载体发展,如乙基纤维素与羟丙基纤维素联用载体、PEG-聚山梨酯80联用载体、PEG-6000与泊洛沙姆188联用载体等。

       

2.固体分散体的制备工艺

       

目前常用的制备固体分散体的方法热熔挤出技术、喷雾干燥技术、共沉淀技术和超临界流体技术。

       

2.1热熔挤出技术       

FDA最早批准的固体分散体制剂是1987年用热熔挤出技术制备的Isoptin SR-E。热熔挤出技术是指将多相状态的物料在一定区域融化或软化,在强烈剪切与混合的作用下,不断减小粒径,同时进行彼此间空间位置的对称性 交换与渗透,最终使物料呈单相状态高度均匀分散于辅料或载体中的新技术。热熔挤出技术主要用于提高难溶性药物的溶出度及其生物利用度,具有工艺简单、连续化操作、生产效率高和在线监测等优点,已成为国外制备固体分散体的主导技术。FDA于2016年批准上市的Venetoclax口服固体分散体片,就是采用热熔挤出技术,形成无定形固体分散体,提高了口服吸收生物利用度。

       

2.2喷雾干燥技术       

喷雾干燥技术是FDA所批准的产品中应用最多的技术。从2000年以前的Sporanox、Prograf到2016年批准的Epclusa共十余种产品得以上市。喷雾干燥是药物与载体溶解于有机溶剂,通过喷雾干燥装置把溶液喷成雾状后遇热空气,有机溶剂被快速蒸干,最后进行收集,可得无定形态固体分散体。近半数的批准上市固体分散体药品都是以喷雾干燥法作为制备技术,这种方法制得粉末疏松易于溶出、干燥速度快、干燥过程温度低,适用于热敏性药物。而且其连续操作、制备工艺简单的优点十分适于产品的工业大生产。

       

2.3共沉淀技术       

共沉淀技术是先将药物和载体材料溶解于有机溶剂中后把有机溶剂除去,最后冷冻固化后得到固体分散体。此种制备方法适用于肠溶载体的靶向制剂的固体分散体。Zelboraf于2011年在美国上市,这一经典的固体分散体技术终于实现了产业化销售。Zelboraf中含有维莫非尼,这是一种水溶性差的药物,利用共沉淀技术在体外实现了过饱和状态,产生固体分散体,提高了溶解度。

       

2.4超临界流体技术       

此技术是将药物和载体溶解在超临界溶剂(如CO2)中,通过喷嘴喷射到低压膨胀容器中。快速膨胀导致溶解的药物和载体迅速成核,在很短的时间内形成理想粒径分布的固体分散颗粒。超临界流体技术适用于热不稳定和易被氧化的水难溶药物固体分散体的制备。该法操作简便,无需后续处理且制备效率也高。

       

3.上市产品现状

       

采用固体分散体技术的部分上市制剂

       

固体分散体作为制剂中间体,通过添加适当的辅料与适宜的制剂工艺可依据需要制备成不同剂型,通过改变剂型改变药物的分散状态,对提高难溶性药物的生物利用度具有独特优势。利用固体分散体技术制备的药品已经有很多产品在市场上销售:剂型常为传统片剂,近年来,胶囊剂也得到了应用,能够预见,更多的剂型能够在将来上市;给药方式均为口服,可见固体分散体制剂作为口服制剂无疑是很成功的,口服方式相比其他给药方式较为方便,病人的顺应性较高;制剂规格跨度范围较广,从零点几个毫克到上百毫克,固体分散体技术已得到很大改进,给药剂量的限制已经基本得到解决,能够实现大剂量载药;基本为处方药,这可能与固体分散体的不稳定性有关,不稳定性导致了高风险性。

       

参考文献:       

[1]罗怡婧,黄桂婷,郑琴,岳鹏飞,杨明. 药物固体分散体技术回顾与展望[J]. 中国药学杂志,2020,55(17):1401-1408.       

[2]陈巧巧,董爽,王东凯. 固体分散体技术的研究进展[J]. 中国药剂学杂志(网络版),2019,17(04):127-134.       

[3]谭佳威,孙如煜,曾滟棱,杜守颖. 固体分散技术在制剂领域的研究进展[J]. 药物评价研究,2017,40(08):1182-1188.

       

作者简介:沙罗,中药研发工作者,现就职于国内某大型药物研发公司,致力于中药新药的研究开发。


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来源:CPhI制药在线

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