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要不做个公司,没准还能解决我们专业的人悲惨的命运 | 李腾 一席第位441位讲者

李腾 一席

李腾,蓝晶生物科技CEO。


人们发明塑料才不到100年的时间,也就是说,如果人类历史上合成的第一块塑料还没有被烧掉的话,它还在这个世界上某一个地方存在,所以这变成了非常严重的环境问题。但是其实生物材料是可以解决这个问题的,就是用微生物来生产一些性能很像塑料的聚合物。



 

造一座细胞工厂

李腾


Hi!(好尴jiān尬jiè啊)


大家好,给大家换换脑子,我基本上是个理科男,讲的东西也是比较理科的东西。我叫李腾,两个月以前我还是清华大学的博士生,现在我是个创业者,是一个初创公司的创始人和CEO,这个公司叫蓝晶微生物。

 

我从这开始讲,假如你有一座化工厂,这座工厂当然是有原料,然后用原料来生产产品。但是这个工厂可能不太一样,首先这个工厂是全自动的,无人值守。

 

其次如果这个工厂出现了问题,它可以自己修复,自己来纠错。这已经很厉害了,但更神奇的是,这个工厂每隔30分钟就要在它旁边复制一个自己。这个复制出来的新工厂也是全自动的,然后也是可以自我修复的。另外,这个工厂非常小,窄的地方只有500纳米左右。


 

这是什么呢,这个是微生物细胞工厂。你可能对这个词不是很熟悉,但是接下来我会给大家举几个例子,我们日常生活中很多东西都是用微生物细胞工厂来生产的。


 

一个是味精,味精是大家每天都用的生活必需品。味精其实是日本人发明的,日本人发现有一些微生物的代谢产物叫谷氨酸钠。如果你把它加到食物里的话,食物就会变得很鲜。所以他们就开始研究这样的东西怎么用工业尺度来生产。于是他们找到了一个叫作谷氨酸棒状杆菌的一种微生物,然后慢慢地用这个微生物来培养,就慢慢地变成了一个特别大的产业。当然现在这个产业最大的公司其实在中国,中国是拥有这个世界上味精产量最大公司的国家。

 

1920年代哈尔滨报纸上刊登的日本味之素广告


另外一个是抗生素,抗生素可以算是20世纪最伟大的医学发现之一。大概在二战的时候,人们发现抗生素其实是治疗细菌感染的特效药,在战争的时候用抗生素救了很多人的命。

 

但是你知道抗生素是干什么的吗?抗生素是微生物用来打架的,就是微生物在这儿占据了一块地方,因为资源是有限的,所以它就要分泌抗生素杀死其他的微生物,这样它就能活在这儿了。后来人们发现抗生素能对抗细菌,所以把它拿来做药,于是抗生素现在变成一个非常大的产业,这个产业其实就是用微生物细胞工厂来制成产品。

 

还有一个是胰岛素,它是治疗糖尿病的特效药。最开始胰岛素是从的胰岛里提取的。后来大概到70年代的时候,人们慢慢地开始可以用微生物细胞工厂来生产胰岛素,因此胰岛素的价格就大幅下降。因为人们不需要杀猪提取猪胰腺里面的胰岛细胞,再从里面去找胰岛素,所以产量就不是问题了。

 

除此之外,玻尿酸,女生们可能比较熟悉。美容用的玻尿酸也叫透明质酸,其实就是典型的微生物的产品。当然更多的就是很多食品了,酸奶、啤酒、氨基酸,其实还有各种酒都是。

 

人们利用微生物细胞工厂的时间其实基本上跟人的文明史一样长,因为大概六七千年前人们就学会酿酒了,只不过当时不知道这个是微生物的作用。所以你可以把它想象成一个微型的工厂,但是这个工厂效率非常高。如果说这个世界上的资源是无限的话,那么一个微生物单个的细胞一天之内就可以覆盖整个地球了。但这是不可能的,因为我们的资源是有限的。

 

然而这个特别高效的催化系统人们是可以拿它来生产东西的。但是在我们看来,微生物细胞工厂的能量还远远没有被释放,因为人们只能运用自然界中的微生物。也就是相当于你有一个工厂,但是你却没办法知道这个工厂里面是怎么运作的。而如果知道的话,就可以设计它,就可以知道什么样的方式是最高效的,或者说能让这个工厂来生产一些本来它生产不了的产品。

 

前方有重点,看黑板



如果说我今天的演讲大家要记住一个学术的概念的话,这个词就叫合成生物学,就是我们在借用的工具。合成生物学是把微生物看成一个工程系统,然后你给这个工程系统做编程,但这种编程不是写代码,而是在物理层面对DNA的修改。


我们可以在DNA的层面给它设计一些新的东西放进去,然后让它可以执行新的功能,这就是合成生物学。所以我们在做的事,基本上就是给微生物做编程。合成生物学是个特别新的学科,到现在也就10年的时间,大概从2006年开始学术界才认为这是一个成型的学科。



那个时候MIT在美国办了一个学生的比赛叫作iGEM,国际基因工程机械大赛。这个比赛每年10月底的时候会在MIT举行,它会邀请全球的很多高校,每个高校会出一个队伍。在比赛之前半年的时间里,你要用合成生物学的方式做一些项目,这些项目当然都是对微生物进行的各种各样的操作,然后做出一个新的工程化的微生物出来,最后拿着你的微生物,拿着这些数据,去美国参加比赛。

 


2010年的时候,我就组了清华大学的队伍,由我担任队长去参加这个比赛。大家知道人的免疫系统合成的这种抗体,当你在病危的时候,如果有成型的抗体注入到体内的话是可以救命的。但是抗体的合成必须要用动物的细胞来做,所以是很昂贵的。如果我们可以用微生物来生产抗体的话,它的成本就可以下降,只不过这个过程是很复杂的。


所以我们就做了一个demo,就是在微生物体内模拟了抗体形成的过程。这个结果还不错,我们得了一个金奖。说起来挺好听,但是其实160个参赛队伍里面有60个都会得金奖。

 


那时候我就认识了另外一个人,我的竞争对手张浩千,他是那一年北大队伍的队长。大家都知道土壤的重金属污染是非常严重的,但是没有什么成型的办法来解决。浩千他们做的事情就是用微生物来富集土壤中的重金属离子,比如说汞、钴、铊,微生物富集完之后就可以再把微生物拿出来,然后你就可以达到消除土壤的重金属污染的目的。

 

当然这个技术离产业化其实非常远,离实际应用也非常远,这只不过是一个idea,但我觉得这个idea挺棒的。他们其实比我们厉害很多,他们当时不只拿到了金牌,而且拿到了最终的Final List里面的第二名。所以比赛之后我们就成为好朋友,因为我们对合成生物学的观念很相似。我们都觉得随着技术的进步,合成生物学其实是有非常非常多新的机会的。

 

当时我们都在读本科,在那之后就开始经常聊,说有没有可能一起做点大事。在那之后我们又分别在清华和北大读了个博士,然后一边读着一边聊。到2014年年底的时候,我们快毕业了,面临着不同的选择。


前方高能:李博士悲惨咏叹调


我不知道在座的各位有没有学生物的,或者你们同学们有没有学生物的,如果有的话你就知道学生物的人特别惨特别特别惨,根本找不到工作。因为生物基本上是个基础学科,它没有产业的出口,大家基本上就是出国去读个研究生继续深造,但深造完了你还是找不到工作,所以这整个产业是病态的。

 

我和浩千一直在聊,一方面觉得自己命运好悲惨,我们周围的人命运也好悲惨;另一方面我们也觉得合成生物学很好玩,愿意把它作为事业来做。如果我们能做一点事情,比如说去创业做个公司,没准还能在一定程度上解决我们这个专业的人悲惨的命运。


悲惨×5,成河……


所以大概是在2015年之后,我们就开始决定要创业了,要把我们的知识用在实际的应用之中。

 

正好在那个时候,大概2014年到2015年的时候,合成生物学也有很大的发展。这些发展主要是技术层面的进步,让很多以前人们不能做的事变成可能了,所以我们就打算来创业。

 

但是究竟做什么事情呢,最终想了半天还是决定从最熟悉的地方开始。我们要用合成生物学,用微生物细胞工厂来做材料,这个材料是可以替代传统的塑料的。

 

大家知道传统的塑料是来自石油的,就是石油提炼的单体,比如说乙烯,把它聚合就变成聚乙烯,这是塑料里面最大的一类。当然不只这个,塑料还有很多种。大家想一想,你睁开眼睛可能视野范围之内不可能没有塑料,到处都是塑料。但是塑料有一个问题,它没法降解。塑料的降解基本上需要300到500年的时间,就是因为它根本没在自然界中存在过,没有人,哦,没有微生物知道这个东西要怎么吃掉

 

它的结构是非常致密的,人们发明塑料才不到100年的时间。也就是说如果人类历史上合成的第一块塑料还没有被烧掉的话,它还在这个世界上某一个地方存在,所以这变成了非常严重的环境问题。

 

但是其实生物材料是可以解决这个问题的,就是用微生物来生产一些性能很像塑料的聚合物。这些聚合物因为是微生物的制品或者说生物制品,它其实是可以自发降解的。

 

其中,PHA是很重要的一类,叫作聚羟基脂肪酸酯。无所谓了,反正就叫PHA。


无所谓了……你们不用懂


但是我们在市面上很少见到。市面上可能会见到的一些号称是生物可降解材料的产品,其实挺多都不是真的降解,是骗人的,真正的生物可降解的性能又很像塑料的这种材料往往是挺贵的。


 


我们觉得当我们有了新的合成生物学的技术,有了这种新的生物重编程的技术的话,就可以去降低它的成本,这就是我们要做的事。所以我们就开始重构PHA这种生物材料整个的生产过程。

 

怎么重构呢?大家可能想不到,我们第一步竟然是去挖土。为什么呢?因为微生物最大的来源就是土壤,你随便找一块土挖出来,里面其实都是微生物。我们当时分析,如果要想系统性地降低这种生物材料的生产成本,我们一定要找到一个非常特殊的微生物,它要在一种盐碱的环境下生长。于是我们就在全国各地的盐碱地里去挖土,大概挖了十几个地方的不同的土壤,然后在里面去分离微生物。

 

最终在新疆吐鲁番一个叫艾丁湖的高盐的盐湖岸边的土壤里,找到了一个我们觉得非常完美的微生物。



找的过程大概是什么样呢?首先是用水泡,这样微生物就在水里了,然后把这个水涂到一个固体培养基上。固体培养基其实就是果冻,培养基就是水溶液,然后水里面有各种各样的营养,微生物就能在上面长。

 

但是我们现在是要分离微生物,分离的时候你就必须要让培养基是固定的。这其实是有现成的解决方案的,是一种叫琼脂的东西。你把琼脂加到液体的培养基里,在常温下这个培养基就变成固体了。

 

这个是肉眼就能看到的,就是一个一个的圆环。这个圆环我们叫菌落,它其实就是一个微生物的细胞,大概培养12小时左右就能长成一个肉眼可见的一毫米左右的圆形的菌落。这个菌落其实是致密的微生物在那儿,我们可以控制它的培养基的条件,让PHA积累很高量的那些菌落跟别的菌落不一样。


 

如果你看右边这个放大图的话就能看到有些菌落是发白的,这些白色就是因为我们在培养基里加了一些东西,让那些积累了很多PHA的菌落变色了,所以它就变成这样的白色。


白色的那些就是PHA的颗粒积累在这个细胞里, PHA其实就是微生物的脂肪。举个例子,人吃了很多的食物的话会变成脂肪储存在体内,然后人就变胖了,植物会用淀粉来储存能量,而微生物就用这种叫作PHA的东西来储存。


 

这个基本上就是一个挺胖的微生物了,因为它开始积累了好多PHA,但是它还不够胖。再给大家看个更胖的。这个微生物基本上就填满了PHA,所以你看它细胞也变得更大了。这几张都是在四万倍的显微镜下看的。


 

但我们要找的微生物还更牛一点,长成这样。它基本上只干积累PHA这一件事了,所以这是细菌、微生物里面的相扑选手,它就长这个样子。


 

所以可以用很多方式来筛选不同的微生物,而我们要找的是什么?刚才我说了,一定要在一个极端高盐高碱的环境下生长的微生物,同时它还大量积累PHA。我们就用这两点来筛选不同的微生物,于是就找到了那个很神奇的微生物。

 

我现在告诉大家我们为什么要找一个高盐高碱的微生物。大家知道中国人特别喜欢去做腌制的食品,因为盐浓度特别高的时候,那些细菌就没法生长了,这个食物就不会坏,这样的话储存期就会更长。

 

我们要找的就是一个在极端嗜盐嗜碱的环境下生长的微生物,其他的微生物都没法在这样的环境下生长,所以在一个生物反应器里面,我们就可以做到开放式发酵。

 

一般的生物过程,比如说我们做味精的这种过程,你都要让整个的反应体系都是无菌的,300吨的发酵罐,大概五层楼那么高的无菌环境。因为一旦有菌的话,杂菌就会污染你这个菌种。

 

但是我们这个微生物生长环境很特殊,所以它就不需要这种无菌的环境,就可以做开放式发酵。而且我们可以用海水来养,反正它皮实,又不怕别的微生物来跟它竞争。同时它还高量地积累PHA,我们还能让它吃很多便宜的原材料,比如说餐厨废料类似地沟油什么的,还能让它去吃一些玉米深加工时候的那些废料,总之就是很便宜的碳源。

 

于是以这个为基础,刚才我讲到的微生物重编程就可以进来了。我们给这个微生物做了很多很多的重编程的工作,重构了整个的过程,让PHA的生产过程可以变得很便宜。


嗯,好像听懂了……


我给大家举一个例子,发酵完之后这个胖胖的微生物,就是咱们刚才看见的那些相扑选手。如果你要把PHA醇化出来,是一个挺耗费能量的过程,就是你要把其他的DNA、糖、蛋白质、水都洗掉。

 

这个过程的第一步,就是要把培养基里的微生物从培养基里分离出来。这个过程在工业上一般是用高速离心,就是超高速的离心,每分钟大概5000转,速度很高之后就可以把它拽过去,这样就可以实现固体和液体的分离。这个过程是很耗能的,尤其是在量很大的时候。

 

而我们不这么做。我们给这个微生物重编程,让它知道自己已经完成了使命。就是说我已经积累了足够多的PHA,我实在吃不动了,然后这个时候它会伸手出来,把旁边也在伸手的微生物拽过来,拽到一起。它们很多就绑在一起,变成了一大团,这一大团自己就沉下去了。这样的话我们就不需要超高速的离心,直接把这一步的能耗省掉了,把这一步的设备投入也省掉了。


 

另外,我再给大家举一个例子。我们在做什么事,就是原料转化成这种材料积累在它的体内这个过程,我们可以分析哪些是没有用的,把它切断。切断之后,最开始的这些原料就可以更多地流向我们的产品。

 

所以我们可以给微生物画一张交通图,然后分析这里面哪些是关键的节点,我们给它砍掉。类似于这样的工作其实都是在给微生物做重编程,但是我们的目的只有一个,就是重构这整个过程,让它变得简单,让它变得更便宜。这基本上就是我们在做的事。



大概在2015年,我们就成立了一家公司叫作蓝晶微生物,英文叫Bluepha。Blue是蓝水生物技术,我们给自己新发明的技术起的名字,然后PHA就是我们在做的这个材料的名字,叫作蓝晶微生物。

 

我稍微讲点商业上的事,刚才讲得特别技术。我们这样的公司怎么赚钱呢?笑什么,当然要赚钱啊……



我们现在以PHA为核心在做这样的技术。但是你知道作为一个新材料,从这种技术创新出发到最终的产品,产业链是非常长的。这个跟塑料是一样的,塑料也是把原材料先加工成那些像米粒一样的粒料,再用不同的工艺把这些粒料变成膜,变成玩具,变成袋子,变成不同的产品。


 

PHA也是一样的,但后边并不是我们擅长也不是我们想做的事情。我们想把握前端,所以把整个的产业链做了个切分,我们只会在最前边去做这种技术创新,同时做这种原材料的小规模生产。之后我们会跟其他的人合作来做后边的加工,比如说巴斯夫集团,它们是世界上最大的化工企业,它们本身就在做可降解的农用地膜。

 

冬天的时候,尤其在北方,你是要用这种农用地膜来覆盖种子。大家能见到的这些农用地膜其实都是传统的塑料聚乙烯做成的,它很大的问题就是没法降解。尤其在土壤里,它会崩解成小颗粒,肉眼看不见,但是这些小颗粒会在土壤里,你完全没法把它回收回来。可是它会让土壤减产,所以这是一个特别大的问题。


 

但是这个问题其实在美国不存在,因为美国人不用农用地膜,他们有的是地,有的是农田,直接到冬天不种就好了,不像我们。中国其实耕地资源是很缺乏的,所以我们要用大量的农用地膜。欧洲也在用,因为那边纬度高;日本也在用,因为他们耕地也很少。但是欧洲、日本、中国三个地方的农用地膜加起来,90%其实都是在中国用的,所以在中国这是特别大的问题。

 

巴斯夫在做可降解农用地膜,但是他们的可降解材料是石油基的可降解材料,所以我们跟他们合作就是用PHA来做这种生物基,而且自然降解的这种农用地膜。反正用完之后你就把它翻到土里,它自己就没了,因为微生物就把它吃了,而且微生物很高兴,因为这些就是它们的食物,它吃了能繁殖更快,这样的话土壤更肥沃,其实是挺好的。我们在做类似这样的事,但是现在还处于谈的阶段。


 

我给大家讲讲我们的梦想。其实为什么我们愿意后边跟别人合作,就是因为我们的核心其实是在最前端。我们希望在这里做生物制造的技术引擎,我们可以做很多类似于这样的技术,这样就可以把现在既有的很多产业的效率成倍地提升,而且可以创造很多新的产业。比如说我刚才讲到PHA这是属于工业微生物的领域,材料、生物医药、生物能源、各种各样的食品添加剂、化工产品。


 

它还可以在肠道微生物里面应用。比如说女孩子们想减肥,我劝你现在就不要想通过节食或者其他的途径了,你就想想微生物的事。因为人们发现人的肥胖很大程度上是肠道微生物决定的,包括肠道微生物还能影响人的情绪,当然更多的是一些疾病,当它失衡的时候其实是会产生疾病的。这种时候其实我们是可以让一些特别好的微生物在肠道里发挥更好的作用的。

 

微生物应用在农业里其实可以减少化肥的用量,比如说一些微生物它可以特别高效地帮助农田里的植物去吸收养分,这样的话我们施肥的量就可以减少了。大家知道在中国化肥又是一个特别大的问题,因为它产生了非常严重的土壤和水体的污染。

 

我们还可以在环境里面应用,刚才我讲到的可以用它来富集这种重金属污染,还有废水里面的各种各样的污染。所以有时候我在想,大家觉得可能这个地球是人类主宰的,但也许在微生物看来,它们才是这个地球的主宰。因为所有的在这个生态圈里面的大循环,最终关键的一环都是在微生物这儿,而且微生物分布的范围其实比人要广得多。所以我觉得它们的潜力其实远远没有被挖掘,这也是我们觉得这里面其实有很多可以做的事情的原因。

 

合成生物学这个学科最近特别特别火,不在中国,是在美国特别特别地火,因为大家都觉得这是新的东西,所以有挺多公司在做不同的事情。我给大家举几个例子。比如说这两家公司,应该是最成功的两家公司,一家叫银杏Ginkgo Bioworks,是一家在波士顿的企业,这是MIT的人出来创办的企业。

 

他们在做什么事呢?做香水。人的嗅觉超级复杂的,我们可以定义味觉,人的基本味觉只有四种:酸、甜、苦和咸,但人没法定义自己的嗅觉,因为人的嗅觉种类实在是太多了,所以我们基本上只能说这个好闻或者这个不好闻。香水的有效成分都是各种各样的小分子,这些小分子可以跟你的鼻黏膜里面的感受器起反应,但GinkgoBioworks就是要用合成生物学去创造很多世界上不存在的小分子的物质,这些小分子的物质让你闻起来都是香的,所以是全新的香

 

Zymergen,这是一家在硅谷的公司,他们在做的事情就是要把合成生物学的这些技术和大数据结合起来。因为我们在优化微生物的时候,很多东西其实就是要用数据来驱动的,本质上其实是这些关于微生物的数据。当你把这些数据积累到一定程度的时候,你可以特别快速地去优化微生物。所以阿里巴巴投资人软银的孙正义投资了这家公司,他觉得这就是下一代的阿里巴巴,在硅谷那边大家都觉得是挺振奋人心的事情。

 

我再举几个例子,也是别人在做的事。一个是早期很经典的例子。大家都知道青蒿素是治疗疟疾的特效药,我们国家的屠呦呦获得了诺贝尔奖。但是青蒿素是在中国热带的一种植物叫青蒿里面提取的,这就不得不种植大量的青蒿,然后在里面提取。不过青蒿素其实不是特别稳定,你必须要用沸点很低的有机溶剂萃取才能得到。但是其实是可以拿到它的合成的代谢路径,然后把它装到一个特别适合去做大规模的工业培养的一个微生物里面,让这个微生物去生产的。

 

这就跟70年代人们用微生物来生产胰岛素是一样的,只不过胰岛素很简单,胰岛素只需要一个蛋白质,就是你把这个胰岛素蛋白生产出来就可以了。但是青蒿素它不是一个蛋白质,而是一个一系列的蛋白质催化出来的一个复杂的分子,它大概需要20个蛋白质来协同工作,把原料变成青蒿素。

 

这个工作是比尔盖茨基金会资助的一家美国公司Amyris来做的,他们大概花了4000万美元做了大概差不多10年的时间,把生产青蒿素的这个微生物做成了,这是合成生物学的工业产业化早期一个比较重要的例子。

 

还有人在做什么事呢?大家知道蜘蛛吧,我不知道大家有没有关注过蜘蛛织网。蜘蛛很聪明,它是先做一根特别长的蜘蛛丝,就像建筑的大梁一样很长,然后再做几个放射状的蛛丝跟它结合在一块,然后在这上面一圈一圈织网。

 

这三种丝是不一样的,最开始那一根强度超高,就那一根主丝要比人们做的最好的同样直径的钢材强度都高,但是它的重量却非常非常轻。蜘蛛产那一根丝很费劲的,所以一天也就产那一根,然后晚上还把它吃了,吃回去明天早晨再继续产。如果能大量地去置备那一根主丝的话,就可以拿到一个超轻的但结构超强的材料,就可以拿它做各种各样的事。比如说你可以拿它做一张大网去拦飞机,还可以做个防弹衣,但是穿上都没什么感觉,类似于这样的事。

 

这是一种新材料蛛丝蛋白,有很多公司在做这样的事,最近也有一些公司取得了突破,就是用微生物的方式来生产。不过这很难,因为它是一种蛋白,蛋白以一种特别奇怪的方式组合就变成了超强的纤维,但这个蛋白的生产是非常费劲的。然后拿到这个蛋白之后还要把它组装成那个样子,也是很难的。所以有很多公司在做这样的事。

 

而我们想做的就是先解决材料的这个问题,从这儿开始,我们其实想扩展到很多很多的地方。我们觉得新的技术其实能帮我们生活得更好,所以每当谈到这个都觉得挺激动的。而且We  have  nothing to  lose,反正我们也找不着工作,还不如在这儿好好做做,说不定就能做出一些事让我们自己很自豪,以后让孩子们、让子子孙孙们都觉得很自豪的事情。

 

谢谢大家。




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