哈佛医学院证实，肥胖会抑制免疫细胞，加速肿瘤生长

导读

许多研究表明，肥胖与十多种癌症的发病风险增加和预后及生存率降低有关。

来源：“生物世界”微信公众号

作者：王聪

在当今社会，随着经济发展和生活水平的提高，在全世界范围内，肥胖已经成为了一个主要公共健康问题。据世界卫生组织（WHO）统计，全球有近20亿人超重或肥胖，从1975到2016年，全球肥胖率翻了近3倍，每年因超重或肥胖导致的死亡高达280万。

实际上，肥胖既是一种特征，也是一种疾病，肥胖的人不仅生活不便、运动能力下降，还更易患代谢性疾病和心脑血管疾病，此外，许多研究表明，肥胖与十多种癌症的发病风险增加和预后及生存率降低有关。

中国虽然不是肥胖人口比例最高的国家，但由于人口基数庞大，近年来中国已经成了全球肥胖人口最多的国家。

多年以来，科学家已经确定，肥胖导致的代谢变化和慢性炎症等会驱动肿瘤生长，但肥胖与癌症之间的相互作用关系仍然难以捉摸。

2020年12月9日，哈佛医学院等单位的研究人员在国际顶尖学术期刊 Cell 发表了题为：Obesity Shapes Metabolism in the Tumor Microenvironment to Suppress Anti-Tumor Immunity（肥胖会影响肿瘤微环境中的代谢，从而抑制抗肿瘤免疫力）的研究论文。

该研究表明，肥胖会减少肿瘤内重要免疫细胞CD8+T细胞的数量和抗肿瘤活性。这是因为癌细胞会响应脂肪的增加而重新编程其代谢，从而更好地吞噬能量丰富的脂肪分子，剥夺了T细胞的能量供应，加速了肿瘤生长。

更重要的是，研究团队发现了一个名为PHD3的蛋白，PHD3蛋白能够抑制过度脂肪代谢，过表达PHD3蛋白能够有效逆转高脂饮食对肿瘤免疫细胞的抑制，有望成为治疗癌症的新靶点。

肥胖的定义

BMI指数，即身体质量指数，是目前国际上常用的衡量人体胖瘦程度以及是否健康的一个标准。BMI =体重（Kg）除以身高平方（m2），BMI指数大于25则为超重，大于30则为肥胖。

肥胖导致肿瘤中的T细胞能源供应不足

为了揭示肥胖对癌症的影响，研究团队对患有不同癌症类型的小鼠模型进行研究，试验结果表明，高脂饮食会导致小鼠肥胖，而高脂饮食诱导的肥胖损害了肿瘤微环境中的CD8+T细胞细胞，加速肿瘤生长。

进一步实验表明，饮食相关的肿瘤生长差异，特别取决于CD8+T细胞细胞的活性。如果通过实验消除小鼠的CD8+T细胞细胞，则饮食不会影响肿瘤的生长速度。

令人惊讶的是，高脂饮食减少了肿瘤微环境中CD8+T细胞的存在，而不会减少了人体其他部位的CD8+T细胞。而肿瘤中的残存的CD8+T细胞则不那么健壮，分裂得更慢，并具有活性降低的标志。但是，把这些细胞分离并在实验室条件下生长时，它们又具有正常的活性，这表明是肿瘤中的某些物质削弱了CD8+T细胞的功能。

具体说来，在高脂饮食下，癌细胞能够重新编程其新陈代谢以增加脂肪摄取和利用，而CD8+T细胞不能，最终导致肿瘤微环境中某些脂肪酸被耗尽，使得CD8+T细胞无法获得这种必需的能量来源。

该研究的第一作者 Alison E. Ringel 表示，脂肪酸的反常消耗是这项研究中最令人惊讶的发现之一，这说明肥胖能够改变肿瘤中不同细胞利用的能量来源的方式，这一方向，既让人震惊，又让人振奋。

发现潜在治疗靶点

接下来，研究团队通过几种不同的方法，包括单细胞基因表达分析、大规模蛋白质分析和高分辨率成像等，研究团队确定了肿瘤微环境中肿瘤细胞和免疫细胞中与饮食有关的代谢途径变化。

这些代谢变化中，特别令人感兴趣的是PHD3，在正常细胞中PHD3会抑制过度脂肪酸代谢，而研究团队发现，在肥胖环境下的癌细胞的PHD3表达明显降低。

研究团队在癌细胞中过表达了PHD3，结果肥胖小鼠肿瘤细胞代谢脂肪的能力下降了，肿瘤微环境中的游离脂肪酸增加了，更重要的是，肿瘤中CD8+T细胞的数量恢复了。

青色为肿瘤组织，红色为CD8+T细胞

总的来说，这项研究发现并证实，肥胖会减少肿瘤内部重要免疫细胞CD8+T细胞的数量和抗肿瘤活性。这是因为癌细胞会响应脂肪的增加而重新编程其代谢，从而更好地吞噬能量丰富的脂肪分子，剥夺了T细胞的能量供应，加速了肿瘤生长。

更重要的是，研究团队发现了一个名为PHD3的蛋白，PHD3蛋白能够抑制过度脂肪代谢，过表达PHD3蛋白能够有效逆转高脂饮食对肿瘤免疫细胞的抑制，有望成为治疗癌症的新靶点。

近年来，癌症免疫疗法的发展，正在极大地影响癌症患者的生活，然而，癌症免疫疗法并不能使所有人受益。这项研究表明，T细胞与肿瘤细胞之间存在一个代谢的拉锯战，谁占优势随肥胖而改变。这可以帮助科学家开始考虑癌症免疫疗法及联合疗法。

这些结果也为更好地了解肥胖是如何影响癌症以及患者新陈代谢对治疗结果的影响，奠定了基础。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.11.009

责编 亦一

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