课堂笔记 | 研发管理心得：新药研发是科学，也是艺术

导读：学院第二个学位教育项目“药物研发的科学管理能力培养项目” 之模块一“药物研发与管理导论”已于2016年9月25日在上海顺利结课。该模块由课程建设委员会主任委员杨青博士精心设计，并与药明康德梁贵柏博士共同担任课程主席。课程采用哈佛商学院案例教学的方式，通过一个完整案例的剖析和讨论，讲授新药研发的决策、项目及项目组合管理的内容、方法和风险控制，使同学们亲身体验了研发决策的过程和结果，对新药研发及管理有了更加清晰的认识。

课程结束后，首期药物研发管理一班的学员们进行了认真地复习与梳理，本次为大家分享的是关于研发管理之价值观和方法论的收获心得。

未发现的宝藏——如何做到源头创新？

梁贵柏博士从默沙东新药研发故事出发并结合西格列汀研发过程中的亲身经历，把我们带进了人类对抗疾病的宏大历史叙事中，讲述了新药发现与开发的价值观与方法论：因为对患者的理解与关爱，科学家从疾病的深入研究出发，提出假说、发现靶点、探索和设计分子、进而优化和评价分子以期获得治疗或改善患者健康的好药。

青蒿素和奎宁发现的故事，体现了农业思维和工业思维两个迥异的世界观和方法论。在农业思维下，由于没有创设产权保护制度，可能出于家族知识保密的需要，青蒿治疗疟疾的有效方法从见诸文献直到1700多年之后，才因为战争需要被工业思维的科学家经过大量“去伪存真”的研究后发现。

而金鸡纳霜则由于殖民者具有了工业思维，很快就基于对人与自然的进化论理解，迅速缩小试错范围而聚焦到天然产物的有效部位，例如金鸡纳树的树皮粉末（可类比为现代中药所讲的有效部位），此后经由化学家的介入解析了结构并实现化学合成。

今天，我们讲要源头创新，要做first-in-class新药，那么大量的中药验方中是否还有未被发现的宝藏呢？有多少治疗病症的有价值的成分还淹没在中药典籍中大量真真假假的验方中等待后人去发现呢？有待我们去思考和挖掘。

新药创制的价值链和生态圈

现代新药创制的过程，往往从疾病的研究出发提出假说。无论是疾病机理或者靶点，起初均可看作一个一个假说，需要通过动物模型直至人体试验去验证。假说之提出或靶点之发现往往来源于疾病的基础研究，在新药创制的价值链和生态圈，这部分工作往往由国家基金或公益基金资助，由大学、研究型医院或研究院所完成，例如由于对于癌症基础研究的大量投入，今年癌症治疗靶点大量涌现。

我们国家一直在鼓励First-in-Class全球首创新药的研发。个人以为国家应该集中资源投资于影响国内公众健康的特发性或多发性疾病的基础研究，以期发现有潜在价值的靶点并建立有效的评价模型。有了靶点，再辅以有效的应用基础研究。华人科学家群体中从来不缺少优秀的化学家（药物化学家），相信国内有能力的创新药企业有足够自信：只要生物学家定义了分子要满足的功能与特性，化学家就能够设计并合成出来，而制剂专家亦能做出有效剂型实现给药，从而达到全球首创。没有基础研究、没有靶点发现，倒不是说一定不能首创，也可以采用许可引进、共同开发，或者模仿跟进创新（多半要寄希望于先行者失败了）等模式。

从研发科学家到研发管理者的思想转变

杨青博士系统讲述了“药物研发管理决策、组合、战略和创新”的战略和战术层面的思想和方法，和梁博士一起结合福泰制药的案例，把我们带到了新药研发管理与决策的模拟现实场景，实现了从研发科学家到研发管理者的思想转变。

新药研发过程具有高风险，尽早识别和定义风险非常重要。一般地，新药研发的风险包括：疾病风险、机制风险、靶点风险、化合物风险和市场风险。立项创制新药，一定是要解决某种临床需求的。我们经常讲的“未被满足的临床需求”，一定要具体定义一个疾病或者一类患者群体中临床中未被满足的医疗需求，例如没有任何治疗手段的疾病/罕见病、常见疾病中更高阶的治疗需求，例如治愈乙肝等。

机制风险和靶点风险有一定关联性，靶点通常位于一定机制（信号通路）中起作用，例如DPP IV抑制剂在GLP-1和胰岛素分泌机制中起作用，达到降血糖效果。有时候机制或靶点或和其它机体功能相关，有可能带来临床毒性或不良反应，这样的机制和靶点新药开发可能是高风险的。化合物分子期待应高选择性、疗效好而毒性低，例如DPP IV抑制剂应对DPP IV有高活性而对DPP 8、9无活性或低活性；洛伐他汀的成功而美伐他汀的失败就是化合物风险难于预测的明证。一个化合物是否继续前进，管理者或决策者需要“数据”。

新药研发的市场风险是研发管理者和决策者必须考虑的因素。市场是变幻莫测的，新药是否“畅销”与很多因素相关，是高度不确定的，未来市场尤其是5年以上市场很难预测。决策者要考虑做药的初衷，判断未来的患者需求是否还在以及走势如何；比如单纯从投资的角度讲，慢性进行疾病是有较长市场需求的，例如他汀类药物的神话。对这些风险的识别和定义越早越好。

新药研发的价值管理，与研发项目组合即产品线管理息息相关。新药研发公司可以从公司愿景出发，根据研发绩效驱动力模型（5要素：产品价值、成功率、产品线、周期和成本），建立和优化自己的新药研发组合。决定做什么疾病治疗药物、做哪些靶点药物、推进到哪个阶段、如何融资等。

“在试错中不断证实或证伪前阶段的假设”

新药研发是需要很多资源的，例如人才、金钱等，这些资源总是有限的，为了实现价值最大化，公司管理者可以根据决策树模型评估项目的价值和取舍，或者对外许可或转让以收取一定回报用以支持后续研发。

个人认为，项目价值评估是个“超级”难题，无论是决策树模型，或者其他用于无形资产评估的模型都是有缺陷的，仅供参考而已。因为项目风险或者成功率等模型参数是不确定的，例如成功率（或者反过来说失败率），目前有大量的数据在分析新药研发每个阶段的成功率等，但是这些都是基于过去事件的、基于高斯概率统计分析的，而新药研发是高度不确定的，基本上不会遵守高斯钟形曲线的概率分布。针对具体项目，要么成功要么失败，未来市场价值大小更是不能预测。所以遵守新药研发自身规律和三个假设-验证学习回路揭示的那样，在试错中不断证实或证伪前阶段的假设，根据关键数据尽早识别风险，果断决策，对于不能实现价值目标的项目及时做出处理，这是管理者的责任与担当。

“机会总是垂青有准备的人”

福泰制药的案例，也充分说明新药研发中关键的因素仍然是人，是科学家的智慧。新药研发公司的管理者要有乔治·默克“为人制药”的价值观，科学家要有默沙东科学家的自信，国家要创造一个新药价值实现的良好生态圈，各种基金和公司有良好的投资-退出机制，创新药有好的“前景”（ 钱境）。唯如此，中国创新药才有美好之未来。

新药研发是科学，也是艺术。巴斯德的名言仍然适用：机会总是垂青有准备的人。相信中国的重磅炸弹新药也会产生在有准备的公司，不管是有眼光有钱买的还是有自主研发能力的！

作者：

孔德力，亦弘商学院药物研发管理首期班学员，上海复星医药产业发展有限公司副院长兼政策与信息研究中心部长

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