温故 |错误标识（Misbranding）与药品标签违规（Labeling Violations）

Original 沈阳药科大学亦弘商学院 2021-12-17

上一期小编带领大家回顾了美国药品掺假（Adulteration）与GMP的历史发展脉络（温故 | 从药品掺假看GMP的前世今生），今天我们一起来接着学习美国药品监管基础知识“错误标识（Misbranding）与标签违规（Labeling Violations）”。

What is Misbranding（错误标识）

根据美国法律，错误标识（Misbranding，也译作伪标或冒牌）是一种违反受控产品（如药品）相关法律的行为，其法律定义见《联邦食品药品与化妆品法案》第352款（Food Drug and Cosmetic Act §352）：

a) 产品标签（Labeling）不应有任何虚假或误导性内容；

b) 标签上应有充分的使用说明；

c) 处方药的广告及推广资料须基于批准的标签（Labeling）。

标签(Labeling)与商业言论(Commercial Speech)

从小编上一期关于药品掺假（Adulteration）与GMP的内容可知，反掺假斗争促使药品生产和药品成分逐渐得到监管，而错误标识（Misbranding）则是通过产品标签（Labeling）来监管制造商对药品进行推广的内容和方式（在美国，这种行为也称“商业言论”）。

“标签（Labeling）”包括的范围有：

• 处方信息（也称说明书，package insert）

• 容器标签（Container labels）

• 销售与宣传推广资料（Sales and Promotional materials）

• 广告（Advertising）

大家注意哟，不仅仅是我们通常理解的标签和说明书，还包括任何推广用语。

再来看一下在此之前美国在这方面立法的先例。1872年，美国《邮政欺诈法》（Mail Fraud laws）规定了构成邮政欺诈的三要素：欺诈意图、欺诈计划、邮寄品。可以看出，法律需对相关术语给出（准确）定义，并（明确）规定被禁止的行为。FDA保护消费者的相关法律也是通过该原则对“商业言论”（如药品广告）进行管理的。

药品的法律定义与预期用途（Intended Use）

在美国法律中，“药品”的定义是：预期用途为诊断、治愈、缓解、治疗或预防疾病的物质，以及除食品外能够影响身体结构与功能的物质。同样的化合物可能是药品，也可能不是，这取决于它的预期用途。“预期用途”也可表述为“Claim”（可译为声称或宣传）。

20世纪初的所谓的万能药（Snake Oil）在其宣传中经常会有“虚假声称”，如Peter家特效净血剂（Peter’s Specific Blood Purifier）声称可以包治百病、无任何有毒成分，然而其成分最终被证实为砒霜、鸦片与昆虫，其活性成分乙酰苯胺夺去了很多人的生命，且会致人上瘾。

《纯净食品与药品法》对Labeling的要求

1906年，美国国会颁布了《纯净食品和药品法》（Pure Food and Drug Act）。

• 在州际贸易中禁止销售掺假（Adulterated）或错误标识（Misbranded）的食品、药品

• 对产品标签（Labeling）进行监管但未要求审批

• 标签（Label）不得造假或故意误导

• 标签（Label）必须指出所有与既定质量、纯度及规格的标准有偏差之处

• 如含有下述11种有潜在危害或成瘾的成分（酒精、吗啡、鸦片、可卡因、海洛因、Α-优卡因、Β-优卡因、三氯甲烷、印度大麻、水合氯醛、乙酰苯胺）但未在包装标签（Label）处标明其用量均视为错误标识（Misbranded）

该法案仅要求药品标签如实标明其成分和含量（但不对药效宣称做任何限制，也不要求标签审批），在药品标签真实性的基础上，由消费者自行决定是否购买使用。违反该法案者，扣押或没收产品，相关企业及人员处以罚款或入狱。

Label vs. Labeling

虽然二词均可译作“标签”，但Labeling的含义要大得多，不仅包括通常所说的在产品上或在其包装或封装上的Label，还包括伴随该产品的所有书面、印刷或图像材料。

虚假疗效宣传与《Shirley修正案》

1906年的《纯净食品与药品法》虽然禁止带有虚假或误导性内容的标签，但美国最高法院指出该禁令只适用于标签标识的成分，却无法禁止虚假的疗效宣传。1912年，美国国会颁布《Shirley修正案》（Shirley Amendment），严禁药品标签在疗效上的欺诈，但该法案未将反欺诈的执法权力扩大到广告宣称上，也没有给政府更多的权力，反而增加了FDA的负担，不但证明虚假药效声称的责任由政府承担，连制造商蓄意欺骗也需要政府来证明。

“磺胺酏剂事件”与《联邦食品药品和化妆品法案》

《纯净食品与药品法》并不完善，经过长期的立法斗争，最后是1937年的“磺胺酏剂事件”促成了1938年《联邦食品药品和化妆品法案》（Food Drug & Cosmetic Act）立法，构成了美国FDA监管权限的核心基础，确立了现今法律的基本框架。包括：

• 赋予FDA权力，要求新药申请（NDA），并在其认为需要补充额外的安全性试验时阻止新药上市

• 禁止虚假的疗效声称（不仅限于欺诈）

• 允许FDA要求一部分药物只能凭医生处方获得

• 扩大FDA的权力至化妆品领域

• 增强FDA在工厂检查上的力度

• 赋予联邦贸易委员会（Federal Trade Commission，FTC）管控产品广告的权力

新药的定义

《联邦食品药品和化妆品法案》出台后，FDA需要对“新药（New Drug）”做出定义。

“新药”的定义是：药品的任何成分，尚未被训练有素并具有药品安全性和有效性审评经验的专家普遍认为，按照其标签的规定、推荐或建议能够安全有效使用。

The term "new drug“ means— Any drug, the compositionof which is not generally recognized, among experts qualified by scientific training and experience to evaluate the safety and effectiveness of drugs, as safe and effective for use under the conditions prescribed, recommended, or suggested in the labeling thereof …

新药的“新”的定义：

• Any chemical or substance not previously used in humans for the prevention treatment, …of a disease… structure or …

任何从未用于人体疾病的预防、治疗…或改善结构或功能……的化合物或物质

• Combinations of approved drugs or of old drugs even though the individual components are not new drugs

已批准药物或老药的组合（即便其中的单个药物不是新药）

• An approved drug employed for uses other than those approved

已批准药物的新用途（非已批准的适应症）

• A new dosage form of an approved drug

已批准药物的新剂型

法院判决中的Labeling演变

• Labeling 一定要和产品在一起吗？

– 不一定。

• Labeling一定是书面文字吗？

– 不一定，也可以是口头说明、媒体形式或符号标志。

• Labeling是根据其物理属性定义的吗？

– Labels：是的（在产品或产品包装上）；

– Labeling：不是，根据功能来确定。举个例子：如印刷品中隐含有药品使用的适应症，那么该印刷品的分发即为Labeling。

反应停的悲剧与《Kefauver-Harris修正案》

20世纪50年代晚期至60年代初，常给孕妇注射一种镇定剂“反应停”（沙利度胺），由此造成全球范围内数以千计的新生儿肢体残缺。当时FDA拒绝了批准反应停在美国上市，但当时美国医药法规并不对研究性新药进行安全性审评，数千剂反应停在美国医师手中作为试验药物分发给了受试者，最终导致17起已知的肢体缺陷案例发生。

1962年颁布的《Kefauver-Harris修正案》，正是用以回应公众对于反应停事件的争议。

• 对研究性药物（Investigational drugs）进行更严格的监管

• 要求药物安全且有效

• 要求重新评估1938年以来所有已上市药品的疗效（药效研究实施方案，DESI）

• 将处方药广告的管理权从FTC转移至FDA

• 要求药品生产遵守GMP

根据当时的美国法律，反应停事件既不属于错误标识也不属于掺假行为，但由此事件引出了一条最为重要的Labeling要求：必须通过充分且严格控制的试验证实疗效。成千上万的药品因没有疗效证明、不符合新标签要求而被下架。

《食品药品和化妆品法案》对Misbranding的说明

§ 321. Definitions; generally（21USC Chapter 9, 2015）

(n) If an article is alleged to be misbranded because the labeling or advertising is misleading, …there shall be taken into account … not only representations made or suggested by statement, word, design, device, or any combination thereof, but also the extent to which the labeling or advertising fails to reveal facts material…in the labeling or advertising.

2015年，FDA对Food Drug and Cosmetic Act的321款中的Misbranding进行了补充规定：（n）若一产品因为标签或广告具有误导性而被判为错误标识...应予以重视...错误标识的形式不限于陈述、文字、设计、图案或上述的组合，还涉及到没有如实反映……的标签或广告。

为避免被判错误标识（Misbranding），必须：

-提供充分的用法说明；或者

-符合FDA prescription labeling的相关法规；

-符合FDA包装要求；

-在经FDA登记注册的生产条件下进行生产；

-报告不良反应的电话号码；

等等....。

因此，根据FD&C Act SEC 502，以下情况的不足均可被认为是Drug Misbranding：

– False or misleading Label 虚假或有误导性内容的标签

– Package Form; Contents of Label 包装形式；标签内容

– Prominence of information on the Label 标签上的突显信息