直播实录 | 创新药IND药学研究策略（下）

在创新药研发的整个IND期间，药学研究以支持临床研究的开展为主要目的，在研发过程中逐步获取知识和信息，不断增强对产品和工艺的理解。药学开发策略和计划的合理性，对于开发投入、开发进程及注册申报时有重要影响。

在创新发展与国际化的大背景下，亦弘商学院药品注册管理项目第五期全面强化了创新药注册管理系列模块的课程内容（点击查看详情），同时也在今年的药学CMC研修课程中进一步优化“创新药药学开发策略与实施“模块。

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以下内容根据亦弘直播注册系列专场第4期“创新药IND药学研究策略”整理。

"互动讨论
panel discussion"Q1：创新药开发期间药学研究具有不确定性的特点，使得药学变更不可避免，何时变更、变更哪些内容非常重要。如何把握研发期间药学变更的节点？魏世峰（北京罗诺强施医药技术研发中心有限公司 董事长/CEO，亦弘商学院课程教授）

在创新药研发过程中，淘汰率非常高。为了在有限资源条件下进行多种化合物的开发，需进行化合物的筛选。如使用简单制剂（甚至有可能将原料药直接灌装或原辅料混合灌胶囊）在Ⅰ期试验中测试在人体的安全性，淘汰部分PK或安全性不佳的化合物，余下的化合物进入Ⅱ期和后期临床试验的处方研究和优化。口服剂型选择时有一个决策树，首选片剂，片剂也可分为有无包衣；在片剂稳定性不支持的情况下，也可选择胶囊。在进行药物研发变更的同时也要关注研发团队的技术水平和生产场地的设施，向经验丰富者请教并按照传统制剂的规则进行制剂研究。

陈震（郑州大学药学院教授，亦弘商学院研究员、药品注管理课程建设委员会委员）

对于变更节点的选择有一些原则。重大的药学变更通常要在关键临床试验开始前完成。如果是在关键临床试验期间发生药学方面的重大变更，可能导致Ⅲ期临床样品和商业生产样品之间存在质量差异，进而可能导致Ⅲ期临床试验的结果无法支持NDA，需要进行BE桥接；甚至，如无法开展BE研究或BE研究失败，则还可能需要进一步的临床试验。当然，还需要具体情况具体分析。

Ⅰ期临床需要进行剂量爬坡耐受性研究，为方便Ⅰ期临床试验开展，固体口服制剂的剂型可考虑以下两种选择：一种是溶液剂或混悬剂，非常适合较低的起始剂量以及方便在很宽范围内调整剂量，但有时进行掩味或盲法设计可能会有一些困难。另外一种如魏老师讲到的原料药粉末或原辅料混合后灌成胶囊，方便调整剂量和生产，亦便于盲法设计。当然，也可以开展处方工艺研究，开发处方化的片剂或胶囊，但存在不易调整剂量、开发耗时长等缺点。

Ⅰ期临床试验的剂型应根据具体临床试验的需要，结合活性成分的性质进行选择。目前看到的很多固体口服制剂是选择原辅料混合后灌装胶囊。Ⅱ期临床试验可考虑选择和预期商业生产相近的剂型和处方，Ⅲ期临床试验可考虑选择和预期商业生产相同的剂型和处方，在Ⅱ期的基础上稍作调整。

每个产品的情况都有所不同，具体到不同产品，变更节点和策略需要具体分析。

Q2：能否结合案例谈一下临床开发期间药学变更与上市后药学变更的异同？魏世峰

临床试验研究期间的变更，主要目的是使该产品越来越成熟、质量越来越可控，同时也能够克服一些临床试验期间观察到的问题。由此可见，临床试验标准越收越紧，节点也越来越清晰。

上市后的变更还存在商业上的考量，在变更时一定要关注其等效性。某跨国公司开发了一个胶囊剂的降压药。上市后获得很高的销量，但胶囊的生产成本较高，之后基于商业化考虑调整为片剂，生产率比胶囊高；调整剂型的同时改变处方工艺，改为干法制粒，其成本低于湿法制粒。由胶囊处方工艺变更为片剂处方工艺是一个较为重大的变更，需进行生物等效性验证。上市前后的变更区别在于：上市前变更是为了完善产品，而上市后变更则是出于商业化考量。

陈震

上市前后变更对于生物等效性的考量不同。早期临床试验期间的变更，也关注变更对生物利用度的影响，但变更前后并不强求生物等效，主要考虑体内暴露量的可衔接性；如变更前后BE不等效，可能需要综合前期药代动力学研究、临床试验的结果等，分析体内暴露量的变化对安全性、有效性可能产生的影响，评估基于前期临床试验确定的后续临床试验的剂量是否需要调整。比如Ⅲ期样品相对于Ⅱ期样品生物利用度大幅提升，就不能直接基于Ⅱ期试验结果确定Ⅲ期临床研究的剂量，Ⅲ期临床研究的剂量可能需要在Ⅱ期结果的基础上进行调整。上市后药学变更，如需进行BE研究，则必须要做到等效。进入关键临床试验后发生的上市前变更，在BE方面要求和上市后变更一致，也要求BE等效。

刚才魏老师举的例子，实际上它还不仅是一个变更，从注册管理的角度它已经是一个新剂型了，在美国属于505(b)(2），在中国属于二类药。

Q3：关于附条件批准的上市药品的问题，与常规批准的新药相比，附条件批准上市的药品研发时间比较短，积累的研发生产以及指控的数据都非常的有限。对于这种附条件批准的产品，如何根据临床的开发策略和注册策略来把握药学开发的进度？魏世峰

从研发者的角度来讲，对于这个可能性，现在的研发过程和传统思路不一样。传统思路为迅速进入临床进行验证，使用简单的制剂如胶囊然后优化成片剂；而现在是化合物非常有创新性，目的在于解决临床上一个很重大的问题，很有可能获得法规部门支持并提前上市满足患者需求。这时制剂研究应放慢脚步，不是直接放在胶囊里边，而是开始考虑使用决策树了，比如开发可能产业化的处方和工艺。

这种情况下，推荐片剂和湿法制粒，原因在于能够有条件提前上市的产品肯定是一个非常好的革命性的治疗方案，在国际上也备受关注，很容易进行国际合作，该产品极有可能在全球多个生产点进行生产。大公司在合作前会进行尽调，CMC药学研究人员考量的是生产工艺是否能够在全球各地不同文化背景、语言和生产设备的情况下进行转移、转化而不影响其上市时间。之所以推荐片剂，一是其生产成本低，二是其稳定性较好。之所以推荐湿法制粒，主要是其工艺具有耐受性，方便进行转移，MNC的技术完全能够承接这种生产技术。对于这样的产品，非常期待能够更多的进入临床研究，解决临床需求。

陈震

附条件批准通常是以早期临床试验数据来支持上市。在申请上市之前，没有进行耗时最长的Ⅲ期临床研究，实际上给予药学开发的时间非常有限。但从NDA申请的角度，附条件批准程序和正常程序的 CMC技术要求是基本一致的，也就是说，研发时间缩短，但药学研究的水准不能降低。如何在比较短的时间内能够满足监管机构的要求，对于申办者而言是一个很大的挑战。

近几年从国内的情况来看，对附加条件批准的产品，由于CMC问题导致注册申请提交时间延迟的案例有不少。解决这个问题的关键，其实就是要提前做好规划。创新药研发是以临床为导向，从临床角度来确定产品的开发目标即目标产品概况（TPP），并规划整个研发线路图即临床开发计划（CDP）。要基于 TPP和CDP来制定能够匹配临床开发进度的非临床、药学等方面的开发策略和计划，以及匹配临床开发计划的注册策略和计划。

在进入开发阶段之初，就要对非临床、药学以及注册工作有一个整体的规划。如果有希望采用附条件批准的方式上市，药学开发就要基于附条件批准的程序来规划，并且在开发过程中要有效落实，避免药学和整个临床开发脱节，从而避免因药学问题延迟NDA的提交。

理想的情况是，药学已经做好准备，临床试验一旦结束，监管机构认可临床数据，同意按附条件批准程序提交NDA，可以立马提交申请。当然，药学研究要切实做好，否则在审评过程中需进行大量的补充研究，仍然会耽误整个上市进程。

"现场问答
Q & A"样品毒理批和IND批（临床Ⅰ期批）可以批规模不一致吗？如不一致，需要哪些药学研究对比？魏世峰

毒理批的目的和临床批不一样，毒理批的反应条件把控的还不严，会有很多的杂质出现，用该批次进行毒理研究没有问题，它的批量并不重要，关键是看杂质的种类和量，而临床批则属于有比较好的把控了，往往情况是到制剂研究的时候原料药供应非常紧张，不够制剂研究使用，在临床样品生产的时候更是小心翼翼，所以批量越多越好。但如果是实在生产不出来，制剂也会用一些其他的办法来代替，但会耽误一定的时间。

陈震

同意魏老师的观点，毒理批和临床批规模可以不一样。但从审评角度来说，在Ⅰ期临床试验申请的审评中，除了关注和安全性相关的药学问题以外，还要关注毒理批样品和拟用于临床的样品之间质量的可比性。比如毒理批和临床批的生产条件、工艺参数等都是一样的，质量对比数据包括杂质谱的比较也是一样的，则质量可比性较为容易判断。当然，临床批的杂质谱通常会低于毒理批，因为毒理批一般会使用稍微“脏”一点的样品。如果临床批和毒理批相比在一些方面，例如规模、生产地址、工艺路线等方面发生了变化，则在评价其质量可比性上要更为慎重。如果能够保证毒理批和临床批不存在质量可比性的问题，可以采用不一样的规模。

三期临床用的样品是境外生产的，想用境内生产的产品支持上市，需要做什么样的桥接？陈震

MAH实施以后仍有个现实的问题尚未解决。目前要求上市许可申请人也就是MAH和生产商要么同在境内，要么同在境外，MAH和生产商交叉跨境的情形还是不允许的。临床试验期间，临床试验申请人/申办者和生产商的要求也是如此。如果Ⅲ期临床样品是在境外生产的，应该是境外申请人申请的临床试验；现在转到境内生产，应由境内申请人进行NDA的申请。也就是说，首先需要确定管理路径是不是能走通。

从技术审评角度，这本质上是一个产地变更的问题。因已经完成了Ⅲ期临床，要参考上市后变更指导原则中关于生产场地变更的要求进行研究验证，要证明两个场地生产产品质量、稳定性等的一致性。场地变更很可能伴随着其他关联变更，要一并进行评估和研究验证。

魏世峰

分享一个案例，某总部在瑞士的跨国公司，它在做临床Ⅲ期的样品的时候有这么一个考虑。如果研发机构在美国，按照美国那边的思路，应由临床样品生产的机构生产临床Ⅲ期样品，然后再转移到生产基地。由于不在美国本土，走FDA路径不容易，想要省掉Ⅲ期临床和生产场地的BE实验。因此，Ⅲ级临床的样品提前直接转移到了未来的生产基地去进行Ⅲ期临床，然后再进行Ⅲ期临床的研究。具体的评估的过程就像陈老师说的一样，要进行质量对比。

注射液的胶塞、西林瓶内包材变更发生在Ⅲ期后、上市前，需要做哪些桥接？陈震

发生在Ⅲ期后、上市前的包材变更，如果稳定性试验已经采用变更前包材开展，有可能需要按照变更后的包材重新进行稳定性研究，可能还要考虑包材相容性等。

但问题的背景不清楚，包材变更也有不同的情况，要根据实际变更内容考虑相应的桥接研究。具体而言，这个阶段的变更应参照上市后变更的要求。我们国家也发布了化学药品上市后变更的指导原则，其中就有关于变更包装材料和容器变更的相关内容。可对照该指导原则的变更情形，判断属于微小变更、中等变更还是重大变更，并且根据指导原则的要求开展相应的研究验证工作。

魏世峰

我补充一个案例，胶塞变更以及玻璃瓶变更可能会出现什么样的问题，如何围绕这些风险来进行分析。

胶塞变更有两个问题：第一就是胶塞的渗出物影响稳定性。如果注射液里的缓冲液体系不好，局部微小环境的pH可能会产生变化，会影响溶液的稳定性，造成沉淀。第二，胶塞最后往往会用硅油来进行处理，以便润滑进行封盖。两种不同胶塞的处理情况不一样，注射剂的可见微粒很多情况下是从硅油里渗透出来的，所以变更的时候要注意进行质量对比。

玻璃瓶的变更，因中硼硅玻璃瓶对 pH比较低的酸性环境特别敏感，在测试稳定性的时候看不出来，但上市后召回的产品可以看到里面出现玻璃片剥落，这是容易发生在低pH产品中的情况，风险较大。还有一种风险，如注射剂的里边的缓冲液用的是柠檬酸盐这种系统，对玻璃的影响也很大，也属于高风险。顺着该思路可再进行风险管控的分析，提供相应的数据。

临床Ⅱ期期间，药学研究溶出曲线相似，若非临床PK结果证明等效，是否可申请豁免临床等效？陈震

要根据具体情况来看。总体上，如果是在Ⅱ期临床期间，药学溶出相似，比如说四条溶出曲线都相似，也做了非临床的PK研究，证明对于动物体内的暴露量没有明显的影响。尽管动物试验结果直接外推到人体可能存在一些问题，但基于这样的数据，有可能豁免生物利用度比较。

此时如果要做生物利用度的比较，也不是一个严格意义上的生物等效性试验，只是一个生物利用度的比较来考察变更对体内暴露量的影响，以及临床试验的剂量是否需要调整。

魏世峰

到Ⅱ期临床的话，实际上是其剂量和疗效研究相当于PD研究，即药效学研究。此时以不同的剂量观察不同的疗效，以及安全性。安全性等问题都已经回答了。

临床期间如剂型发生变更，非临床PK显示Cmax发生变小，但是AUC无变化，这种情况下，如何开展非临床和临床桥接？陈震

非临床PK显示Cmax发生变化，提示对于动物体内暴露有影响，该变更影响了药物的体内行为。这时，如何桥接可能需要结合临床开发阶段、活性成分的性质、质量对比结果、已有的临床数据、疾病的特点等进行综合分析，有可能需要做一个人体生物利用度的比较。人体PK如果也是类似的结果，则要看Cmax变小的临床意义。如果只是小一点，特别是已经知道有效浓度的前提下，Cmax变小并不影响其临床疗效，不需要做进一步的桥接。如果Cmax变小会对临床疗效产生比较显著的影响，则需慎重考虑，比如这个变更是否能够接受？前期的临床数据还能否支持后期的临床试验设计？是否需要进行适当的剂量调整，比如说适当增加一些剂量等？

魏世峰

具体要看疾病以及适应症。如果是抗生素冲击治疗，Cmax指标更重要；如果是以AUC为主要指标，AUC没变化也就没什么影响。特别是进入Ⅱ期临床，Cmax变大可能会出现副作用，变小没什么较大影响。不同的剂量看它的疗效和安全性，就可以进入Ⅱ期临床进行研究。

陈老师分享的案例，Ⅱ期胶囊，Ⅲ期改片剂，如何进行注册申报将两个品种关联起来？陈震

按照我国的监管要求，更改剂型后需要对新剂型重新提交一个IND，但可基于变更前后桥接研究的数据支持新剂型的临床开发，比如基于胶囊剂的前期临床研究结果和剂型变更的桥接研究支持片剂直接进Ⅲ期。此类变更最好提前和监管机构进行会议沟通。

临床试验期间的变更，等效性要求不高，需要剂量调整的判定标准是怎样的？PK参数变化超过多大范围需要考虑剂量调整？陈震

具体情况具体分析，刚才魏老师也讲了不同的适应症可能对AUC和对Cmax的考虑是不一样的。核心的考虑是PK参数发生了变化，从临床的角度预计对疗效、安全性会不会产生显著影响。

如果综合分析以后，判断Cmax的变化预计对临床疗效、安全性不会产生影响，则可能不需要进行剂量调整。比如Ⅱ期有三个剂量组，Ⅱ期的低剂量组疗效尽管比中剂量组稍差，但也可以接受，Ⅲ期临床试验拟选择中剂量组，现在发生了变更，变更后的Cmax处在变更前中低剂量之间，尤其是比较接近于中剂量组，从临床的角度来说对疗效可能不会有大的影响，经过综合分析评估，可能决定变更后产品开展的Ⅲ期临床试验仍采用变更前Ⅱ期临床试验的中剂量，不需要调整剂量，毕竟疗效最终是在Ⅲ期临床试验进行证明的。

当然，如果Cmax变化很大，特别是根据Ⅱ期的结果，已经是和低剂量组的暴露差不多了，而低剂量组的疗效又不可接受，则必须要考虑调整剂量。

对于PK参数变化超过多大范围需要考虑剂量调整没有明确的要求，也不可能有。还是那句话，具体情况具体分析。必要时，要和监管机构进行沟通、讨论。

魏晓雄

澳大利亚II期临床和印度类似，也是备案制。我们通常讲的在澳大利亚做II期，很少是单纯在澳大利亚做。目前澳大利亚人口只有4,000万左右，人口很少，有时会因病人太少无法入组，所以一般澳大利亚II期临床试验，都是作为国际多中心临床试验（Multi-regional clinical trial，MRCT）的一部分，这时会有一些优势，比如帮助开发新的适应症。这也和医保有关系，如有类似新药医保已覆盖某些适应症，其临床试验在海外很难开展，有时也会加上新西兰。一般来说，II期临床应该是多国、多中心临床试验的，这时加上一个澳大利亚会比较现实。

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