推荐收藏！听力损失最新临床实践指南最新解读

2022年5月10日，美国医学遗传学和基因组学学院 (The American College of Medical Genetics and genomics, 下称ACMG) 在知名医学遗传学杂志《Genetics in Medicine》在线发布了一个针对听力损失的临床实践指南，将帮助指导听力损失筛诊治防。该ACMG临床实践指南，是在2013年ACMG发布的《听力损失临床评估和病因诊断初步实践指南》的基础上做出的一次重大更新，提供了更多有关听力损失的频率、原因和表型的信息，并再次强调对耳聋患者和听力障碍者进行临床和遗传评估，旨在确定病因诊断并提供信息丰富且有效的患者教育和遗传咨询，并提出耳聋基因筛查很可能在不久的将来，纳入新生儿听力筛查框架中，成为更全面的新生儿听力筛查的一部分。今天小编带领大家一起，梳理本次ACMG 临床实践指南的主要内容，为临床防治包括遗传性耳聋在内的听力损失提供前沿的指南与筛诊治疗建议。

《ACMG 临床实践指南

听力损失的临床评估和病因诊断：由美国医学遗传学和基因组学学院 (ACMG) 发布的一个临床实践指南》

听力损失的病因

遗传因素：如GJB2基因突变导致先天性感音神经性耳聋等；

感染因素：如先天性巨细胞病毒 (cCMV) 感染导致先天或后天中度听力损失；

环境因素：如城市噪音、职业噪声暴露等导致的渐进性听力损失。

听力损失的遗传学分类

一串数字“678”以概括：

“6”：60%的听力损失发生与遗传因素相关，也是先天性听力损失的主要原因；

“7”：约70%的遗传性耳聋是非综合征型耳聋，即仅有耳聋症状而无其余症状，对应的综合征型耳聋不仅具有耳聋症状，也具有其它器质性病变；

“8”：约80%的非综合征型耳聋是常染色体隐性遗传，此外还有常染色体显性遗传、X连锁遗传及线粒体遗传等。

文章指出，具有听力损失的新生儿中，95%为听力正常的父母所生，这一现象掩盖了先天性听力损失的本质，即大多数新生儿听力损失有遗传性因素的参与。一项对美国学龄儿童的家系调查数据显示，达60%的学龄期间先天性及早发性听力损失由遗传因素导致。绝大多数遗传性听力损失以常染色体隐性遗传模式，这意味着一个家族几代人中，可能甚至只有一个遗传性耳聋受累者。

图 常染色体隐性遗传模式

针对这一现象，文章高度建议耳聋基因筛查纳入新生儿听力筛查框架中，并高度肯定了高通量测序技术和相关生物信息学工具的出现帮助临床学界迅速扩展对听力损失遗传病因学的了解。文章第一作者，Marilyn M. Li教授也发表社评，预测了耳聋基因筛查在未来将成为新生儿筛查不可或缺的一部分。

“随着我们对新生儿及儿童听力损失的遗传病因学知识的提高，基因筛查很可能在不久的将来，成为更全面的普遍新生儿筛查的一部分。”

——Marilyn M. Li

宾夕法尼亚大学，费城儿童医院教授

ACMG临床实践指南第一作者

文章提出，听力损失的患病率随着年龄的增长而增加，且诸多的临床案例报道证实，在相当一部分的成人听力损失案例中，遗传因素依然是主要病因或重要的影响因素。精准医疗时代，实施个性化的治疗及预防都需要明确病因，因此无论是新生儿还是成年人，对听力损失的病因诊断都是重中之重。

高通量测序技术的成本正在以超摩尔定律的速度迅速下降，基于NGS的批量基因组合 (genes NGS panel) 诊断产品越来越受到临床青睐，成为病因不明听力损失诊断的选择。在美国，至少有18个耳聋基因诊断相关的NGS panel注册销售，基因涵盖面广的NGS panel诊断率约为40%，即利用NGS panel明确了约40%不明原因耳聋的病因。此外，还有覆盖面更广的全外显子组测序及全基因组测序。

1. 所有确诊有听力损失的新生儿和婴儿都应接受全面评估，包括以患者为中心的诊疗史和出生史、三代以上的家系、家族病史，并进行以畸形体格检查为重点的体格检查 (以明确是否为综合征型疾病)。对患有听力损失或耳聋的儿童和青少年的评估也可以遵循类似的方法。而对于失聪或听力障碍的成人及老年人的评估，应根据听力损失的发病年龄和其他特征来定制诊疗方案：

 (1) 清晰的诊疗史和出生史有助于区分先天性听力损失及后天性听力损失，问诊内容应包括孕前史 (孕妇感染、患病、用药历史信息等)、出生史 (是否早产、低体重儿等)、出生后史 (是否感染、暴露于噪声等)、听力评估史 (感音/传导性聋、进行性/波动性聋等)；

 (2) 家族病史、遗传模式、民族籍贯等；

 (3) 体格检查，评估是否有面部、肢体、骨骼、神经反射等异常。

2. 在发现患者的听力损失可能存在综合征遗传病因后，应当为其提供检测前遗传咨询，并且在患者或其家属知情同意的情况下，进行基因检测以确诊，检测项目包括单基因检测、多基因panel、全外显子组检测、全基因组检测等。

3. 对于缺乏体格检查以至于无法提示已知综合征的患者，应当为其实施分层级的诊断方法。

 (1) 在听力损失患者的检查结果或患者家系中缺少明确的遗传病因时，医师应当使用听力损失基因诊断panel，或全外显子组检测、全基因组检测等等。医师应熟悉所选择项目的检查内容及效能，为患者选择合适的检测项目；

 (2) 在遗传诊断不明朗的状态下，应当考虑颞骨CT或MRI；

 (3) 新生儿出生后3周内应尽快进行先天性巨细胞病毒检测。

4. 建议在有条件的情况下转诊至多学科护理中心，团队建议包括耳鼻喉科医生、临床遗传学家、遗传咨询师、听力学家、言语和语言专家、早期听力干预和家庭支持专家以及其他适当专家在内。

5. 对于遗传评估未能确定根本原因的病例，建议每三年由遗传学家进行定期随访。

6.任何基因诊断结果均需经过遗传咨询流程方可形成结论，遗传咨询中除遗传因素以外的其它风险因子也应纳入考虑。

图  听力损失的临床和诊断评估方法

a. 遗传性检测手段可包括单基因检测、多基因检测、染色体分析或微阵列芯片分析，具体取决于临床发现；

b. 如果该遗传综合征与听力损失症状无关联，则继续评估听力损失的继发原因；

c. 在美国，出生婴儿可能会常规进行cCMV筛查。

文章认为：早期发现新生儿听力损失，对于早期干预患儿症状和促进其语言发展至关重要。中美两国先后在全国范围内开展了新生儿出生后听力筛查，经过这些年的项目实施，大部分的先天性听力损失得到有效检出和预防，但不可忽视的是，听力筛查不可避免依然遗漏轻度先天性听力损失、迟发性儿童听力损失、氨基糖苷类药物诱发的听力损失等，从而导致潜在的、可预防的不良后果。

早期病因诊断至关重要，而在早些年，基因测序的巨大成本和对解释报告结果的困难，是普及耳聋基因筛查的主要障碍。随着测序成本的降低以及对遗传性耳聋病因认识的提高，基因筛查很可能在不久的将来，成为更全面的新生儿筛查的一部分。对于听力损失患者，选择特定基因组合的耳聋诊断panel，乃至使用全外显子组测序或全基因组测序，都有助于病因的诊断。

  总 结  

秉承“基因科技造福人类”愿景，华大基因坚持自主创新，基于国产基因测序平台让测序成本愈加便民，推动测序成本降低以及广泛应用于中国遗传性耳聋筛诊临床应用，未来华大将继续围绕国内外防聋治聋的先进理念、实践成果、研究进展、推广应用等为中心，将知识“化繁为简”，普及至临床实践生活与普罗大众之中，共同将耳聋防控事业继续推向一个新的高度，共同助力我国耳聋出生缺陷防控事业的发展。

图 华大基因遗传性耳聋基因检测试剂盒

华大基因遗传性耳聋基因诊断产品

报告218个耳聋相关基因，采用深度定制全外芯片，涵盖目前已知所有耳聋表型高度相关核心基因+少量非核心基因

拓展阅读

参考文献：

Marilyn M. Li, Ahmad Abou Tayoun, Marina DiStefano, Arti Pandya, Heidi L. Rehm, Nathaniel H. Robin, Amanda M. Schaefer, Christine Yoshinaga-Itano, Clinical evaluation and etiologic diagnosis of hearing loss: A clinical practice resource of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG), Genetics in Medicine, 2022, https://doi.org/10.1016/j.gim.2022.03.018.