警惕嗜铬细胞瘤引起的血压异常 | 世界高血压日

引言

2023年5月17日是第19个“世界高血压日”。今年的主题是“精准测量 有效控制 健康长寿”。高血压是人类健康的“无形杀手”，作为导致心、脑、肾等靶器官损害的重要危险因素，控制不佳可能导致脑卒中、心肌梗死、肾衰等严重的并发症。其中，针对难治性高血压，明确病因、对症治疗，实现有效控制，显得尤为重要。

一种和肿瘤有关的高血压

提到高血压的病因，人们往往想到的是不健康的饮食习惯，缺乏运动，抑或是抽烟喝酒等不良生活习惯。但你是否会想到，高血压可能会与肿瘤相关？事实上，在高血压患者中，一种相对不常见的肿瘤，也许是引发高血压或者说是血压异常等症状的罪魁祸首！

嗜铬细胞瘤及副神经节瘤 (PPGL)

嗜铬细胞瘤 (PCC) 和副神经节瘤 (PGL) 统称PPGL。PPGL在普通高血压门诊中患病率为0.2%~0.6%^[1]。

PPGL是一种罕见的内分泌肿瘤，起源于肾上腺髓质或肾上腺外的交感神经链，具有激素分泌功能，能够合成、分泌和释放大量的儿茶酚胺 (Catecholamine, CA) 类物质，引起患者血压升高和代谢性改变等一系列临床症候群，并造成心、脑、肾、血管等严重并发症，甚至成为患者死亡的主要原因^[2-5]。

图1 肾上腺的解剖图

注：肾上腺位于肾脏顶部，肾上腺的外部是肾上腺皮质，内部是肾上腺髓质。(图源：NIH官网)

内分泌肿瘤具有一定的隐匿性，PPGL往往是通过临床症状和体征发现的。PPGL患者的主要临床表现：

✧ 血压变化：高血压是PPGL患者的主要临床表现 (99%~100%) ；

✧ 三联征：头痛、心悸、多汗是PPGL患者高血压发作时最常见的三联征；

✧ 其他：包括心血管循环系统、消化系统、泌尿系统、神经精神系统、血液系统、内分泌代谢系统等多系统异常。

PPGL的诊断方法

《嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识 (2020版) 》^[1]中推荐：诊断PPGL的实验室检查首选血浆游离或尿液甲氧基肾上腺素 (MN)、甲氧基去甲肾上腺素 (NMN) 浓度测定，建议可同时检测血或尿去甲肾上腺素 (NE)、肾上腺素 (E)、多巴胺 (DA) 及其他代谢产物3-甲氧基酪胺 (3-MT) 等的浓度以帮助诊断。

上文中提到的MN、NMN等，都是儿茶酚胺类物质的代谢产物。儿茶酚胺是一类具有邻苯酚和侧链胺的生物胺类化合物，属于神经递质类激素。儿茶酚胺对身体的应激反应至关重要，控制机体各种功能，包括心率、血压、糖代谢和脂质代谢等。

图2 儿茶酚胺及其代谢物在人体内的代谢途径

注：去甲变肾上腺素又称为甲氧基去甲肾上腺素 (NMN)，变肾上腺素又称为甲氧基肾上腺素 (MN)

儿茶酚胺及其代谢物检测可以为高血压相关的肿瘤筛查提供重要的临床指示；同时，也为由儿茶酚胺升高引起的心肌梗死、冠心病、心力衰竭提供诊治依据，为由儿茶酚胺降低引起的帕金森、甲状腺功能异常提供诊治依据。

儿茶酚胺及其代谢物检测的困难点有哪些？

儿茶酚胺及其代谢物在人体内的含量比较低，干扰多，不稳定，检测难度大。该项检测经历了多种方法：生物分析法、比色法，灵敏度较低；荧光法，易受其他内源性化合物干扰；放射酶法，操作繁琐；化学发光法，检测灵敏度不能满足临床检测需要；液相色谱与电化学联用 (LC-ECD)，虽然灵敏度和选择性高，但耗时长，也易受到多种物质干扰。

近期，中国医药教育协会心血管内科专业委员会，中国医师协会高血压专业委员会中华医学会心血管病学分会高血压学组等联合发布了《中国继发性高血压临床筛查多学科专家共识 (2023) 》^[6]。对于儿茶酚胺代谢物 (MNs) 的检测，共识中提到：首选液相色谱-质谱串联 (liquid chromatography tandem-mass spectrometry,LC-MS/MS) 测定嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 (PPGL) 患者游离血浆和 (或) 尿液MNs。

华大基因

儿茶酚胺及其代谢物检测试剂盒

华大基因的儿茶酚胺及其代谢物系列检测试剂盒，采用磁珠法前处理技术，搭配全自动样本处理系统EX-48，适用于液相色谱-串联质谱平台检测儿茶酚胺及其代谢物。

该系列试剂盒包括血液和尿液检测的校准品和质控品，均获国家二类医疗器械注册证，检测限可达pg级别，一次性检测6种儿茶酚胺及其代谢物，能够高效准确完成检测。

全自动样品处理系统EX-48 (鄂汉械备20230020号)

样本前处理目前是临床质谱分析的难点。目前临床质谱检测儿茶酚胺及其代谢物的主流前处理方法为应用弱阳离子交换原理的固相萃取 (SPE) 方法，该方法不仅步骤繁琐且要求实验人员具有一定的操作固相萃取的经验。自动化磁珠提取 (MBE) 方法是运用纳米技术对超顺磁性纳米颗粒的表面进行改良和表面修饰后，制备成超顺磁性氧化硅纳米磁珠，该磁珠能在微观界面上与目标分析物特异性地识别和高效结合。利用氧化硅纳米微球的超顺磁性，在磁珠表面加以修饰的相应功能基团对目标化合物进行结合，可应用于生物样品中目标分子萃取，完美解决临床质谱样品的前处理痛点。

由华大联合北京协和医院在化学领域著名SCI期刊Analytical and Bioanalytical Chemistry刊登了一篇名为“An automated magnetic bead extraction method for measuring plasma metanephrines and 3-methoxytyramine using liquid chromatography tandem mass spectrometry”的核心文章^[7]，文章中对新型临床质谱样本前处理方法——自动化磁珠提取 (MBE) 方法检测儿茶酚胺及其代谢物性能进行了综合分析与评价，文章提出，用于测量血浆中儿茶酚胺及其代谢物的MBE方法可应用于未来的常规临床诊断，这预示着在未来临床质谱检测中有望大大减少手工操作的误差而实现临床质谱前处理样品的规模化应用。

结 语

中国高血压患者近3亿，其中10%~15%属于继发性高血压。嗜铬细胞瘤及副神经节瘤引发的高血压，属于一种内分泌肿瘤引发的继发性高血压。查出病因，并有效去除或控制病因后，作为继发症状的高血压可明显缓解或被治愈。我们希望能借助“5月17日世界高血压日”，使得更多人们了解继发性高血压，从病因角度，积极认识并治愈高血压！

推荐阅读

参考文献：

[1] 中华医学会内分泌学分会. 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗专家共识(2020版)[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2020, 36(9):14.

[2] 中华医学会内分泌学分会肾上腺学组. 嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识[J]. 中华内分泌代谢杂志, 2016, 32(3):181~187.

[3] Lenders J, Quan-Yang D, Graeme E, et al. Pheochromocytoma and Paraganglioma: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1915(6):1915.

[4] 曾正陪. 肾上腺髓质疾病. 协和内分泌和代谢学[M]. 第1版. 北京：科学出版社，1999.1222-1244.

[5] 曾正陪. 嗜铬细胞瘤. 临床内分泌学[M]. 上海：上海科学技术出版社，2011.637-644.

[6] 中国医药教育协会心血管内科专业委员会等. 中国继发性高血压临床筛查多学科专家共识 (2023) [J]. 心脑血管病防治 2023,23(01),1-24.

[7] Songlin Y, Weiyan Z, Jialei Y, et al. An automated magnetic bead extraction method for measuring plasma metanephrines and 3-methoxytyramine using liquid chromatography tandem mass spectrometry[J]. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2022, 414(11):3541-3549.

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