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医药生物行业专题报告:mRNA技术有望迎来黄金十年

(报告出品方/作者:中泰证券,祝嘉琦、张楠)



mRNA 技术:通用型技术平台,正处于快速发展期



基础概念:mRNA 是什么?



mRNA 通过“翻译”指导蛋白质的生产。mRNA(信使核糖核酸)是由 DNA 模板转录而来,携带遗传信息,指导细胞生产胞内蛋白、膜蛋白及 胞外蛋白。以 mRNA 疫苗为例,核心原理就是将编码抗原的 mRNA 通 过不同的递送方式递送到人体细胞内,在细胞内翻译后产生相应的抗原 蛋白,从而有效激起细胞免疫和体液免疫。



mRNA 因其技术优势可广泛应用于预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物等诸 多领域。mRNA 理论上能够表达任何蛋白质,可以防治多种疾病,因此 mRNA 可以作为一种极具潜力的通用技术平台。目前 mRNA 可应用于 传染病预防、肿瘤免疫治疗、蛋白替代、CAR-T、基因编辑等,总体可 分为三大类:预防疫苗、治疗疫苗、治疗药物。其中预防疫苗领域的布 局最丰富,其次是治疗药物领域。



mRNA 疫苗具有研发周期短、生产工艺简单、有效性高等优势。与传统 的灭活/减毒疫苗、亚单位疫苗和基因工程疫苗相比,mRNA 疫苗具有如 下优点:研发周期短;生产工艺简单、扩产容易;无需佐剂、有效性高;不进入细胞核、安全性较好等。与 DNA 疫苗相比,不进入细胞核、安 全性较好,并且起效更快、效果更强。



发展历程:分子修饰、递送等关键技术实现突破,商业化时代开启



mRNA 从发现到作为商品首次上市大概经历了 60 年时间,技术的发展 经历以下几个阶段:



1961-1990 年:mRNA 从理论照进现实。从 1961 年 mRNA 的发现, 到 1990 年全球首次发表小鼠体内体外转录 mRNA 的报告,明确了 mRNA 的具体机制和作用以及其作为“指挥官“的发展潜力。



1990-2009 年:分子修饰等关键技术使得人体应用成为可能。从上世纪 90 年代到 2009 年,为实现从动物到人体的突破,mRNA 技术处于不 断突破阶段,2005 年发现化学修饰可降低 mRNA 免疫原性,2009 年 首次在人体上应用癌症免疫治疗。



2009-2020 年:递送技术的进展推动人体临床大规模开展。2009 年 LNP 递送系统首次申请专利,2010 年全球 mRNA 领导者 Moderna 成立, 2015 年首个 LNP 递送的 mRNA 疫苗进入临床,2015-2019 年 LNP 递 送技术以及序列修饰技术的逐渐成熟给 mRNA 行业发展带来充足的动 力,多项 mRNA 疫苗开展临床。



2020 年-至今:商业化时代正式开启。2020 年全球首个 mRNA 商业化 产品 mRNA-1273 上市,迅速得到资本市场的追捧。我国的 mRNA 技 术行业也于此开始蓬勃发展,随着前期的技术积累逐渐成熟以及资本市 场的助力,mRNA 技术将进入快速发展的黄金十年。



市场规模:预计 2035 年 mRNA 领域市场有望达 230 亿美元



根据 PubMed 预计,2035 年 mRNA 市场总体规模 230 亿美金,其中 非新冠产品有望达到 180 亿美金,2025-2035 GAGR 68%



预防疫苗:2035 年市场规模达到 120-150 亿美元。1)新冠疫苗 2021年570亿美金左右(辉瑞/BioNTech/复星400亿美金+Moderna 170 亿美金,由于加强针接种和降价趋势,预计 2035 年新冠疫苗 贡献 50 亿美金左右。2)其他疫苗,预计 2024-25 年开始进入市场 销售,随着市场的开拓和放量,假设平均每个在研管线的销售峰值 为 8 亿美金,预计 2035 年销售额达到 70-100 亿美金。



治疗疫苗:2035 年市场规模达到 70-100 亿美金。假设个性化肿瘤 疫苗的销售峰值为 50 亿美金,单一肿瘤疫苗的销售峰值为 13 亿美 金。



治疗药物:2035 年市场规模达到 40-50 亿美金。假设肿瘤、呼吸 系统、罕见病等管线的销售峰值分别为 11 亿美金、18 亿美金、5 亿美金。



关键壁垒:递送系统、序列优化、生产工艺



以 mRNA 疫苗为例,生产过程中主要涉及到分子结构设计、递送系统的 优化、生产工艺放大等诸多环节,每个环节都有一些技术壁垒或者工艺 难点需要解决。由于 mRNA 分子的脆弱性,目前尚未完全实现裸露 mRNA 药物注射进人体内从而发挥作用,因此找到合适的递送系统便成 为最关键的部分,也是一家企业的技术实力和壁垒体现。另外,找到合 适的递送系统后,如何让 mRNA 的翻译效率最高需要考验企业的序列优 化水平,同时能够将实验室中试工艺放大并稳定生产需要企业摸索具体 工艺参数,形成稳定的供货体系。



递送系统:专利保护和工艺参数铸就递送系统的高壁垒



mRNA 的脆弱性使得递送成为关键。mRNA 指导细胞生产自身所需蛋白 质,靶点可在细胞内或分泌到细胞外,因此理论上可将编码相应蛋白质 的 mRNA 通过一定手段运送到细胞质内,从而对所有蛋白质层面疾病发 挥疗效。但是由于其大小、电荷和可降解性,裸露的 mRNA 不容易穿 过细胞膜并有效地渗入细胞质,因此如何将 mRNA 递送至细胞质中并 及时指导蛋白质生产将成为核心。目前 mRNA 递送主要面临 3 个难点如 胞外屏障、内体逃逸、胞内免疫,一个优异的递送系统需要解决以上 3 个难点。



目前 mRNA 的递送系统以 LNP 为主,不同分子及构成比例是各家 LNP 系统的主要差异所在。目前已有脂质/类脂、聚合物、多肽、蛋白质、胞 外囊泡等材料用于递送系统,其中脂质/类脂、聚合物等最为常见。进入 临床的递送系统主要有脂质体、脂质纳米颗粒(LNP)、脂质复合物、脂 质多聚复合物(LPP),其中LNP最为常见。如国际上 Moderna、BioNTech、 CureVac 以及国内除斯微生物的多数 mRNA 公司的递送系统均使用 LNP。LNP 主要由阳离子脂质、中性脂质、PEG 修饰脂质、胆固醇等 构成,不同分子及构成比例是各家 LNP 系统的主要差异所在。(报告来源:报告研究所)



如何绕过专利壁垒并形成稳定的工艺参数成为企业亟待解决的问题。



1)专利壁垒:尽管 BioNTech 和 Moderna 的 mRNA 疫苗都使用了 LNP 递送系统,但是 2 家公司或多或少面临着专利纠纷。目前 Arbutus 具有 LNP 递送系统的专利所有权(US8058069B2),其专 利范围包含核酸、阳离子脂质、非阳离子脂质、缀合脂质以及各成 分的比例,预计 2029 年到期。



2)工艺参数:目前 LNP 递送系统的组分及配方已经公开,但是大 量的工艺参数依然是商业秘密。这也就意味着即使企业知道如何使 用合适比例的原材料进行 LNP 系统的配制,依然会面临着工艺参数 稳定性的问题,具体体现在 LNP 粒径是否均一、杂质是否有残留、 阳离子脂质导致的细胞毒性、LNP 的靶向性以及如何可控地释放包 封药物等。



3)如何破解壁垒?一方面可以选择购买专利进行合作开发,通过 技术引进的方式享受 mRNA 技术带来的红利。另一方面可以绕过专 利形成自主知识产权,这也需要更多时间、资本和技术积淀,如对 主流的 LNP 递送系统进行局部优化,使用降低速度更快的可离子脂 质从而解决毒性问题;另外还可以研发更好的、可替代 LNP 的其他 高效递送系统,如斯微生物的 LPP 系统、宾大某课题组的 IAJD 系 统、张锋团队的 SEND 系统。



序列优化:分子修饰专利+高效率加帽构成较大难度



mRNA 的基因序列一般由 5’-cap(5’端帽子)、5’ UTR(5’端非编码区)、 ORF(编码区)、3’ UTR(3’端非编码区)以及 Poly(A) tail(多聚腺苷 酸尾)组成。通过对 mRNA 分子序列优化,提高 mRNA 分子稳定性、 翻译效率、表达量、半衰期等,从而进一步增加 mRNA 疫苗/药物的安 全性和有效性。已上市销售的两款 mRNA 疫苗(辉瑞/BioNTech 的 BNT162b2 和 Moderna 的 mRNA-1273)均对 mRNA 分子序列、结构 等进行了设计和优化(如均使用假尿嘧啶(ψ)替换尿嘧啶(U)),但依 然存在一些缺点以及可以优化的环节。2021 年 6 月 CureVac 宣布其开 发的 mRNA 疫苗 CVnCoV 在 2b/3 期临床试验中预防感染 COVID-19 仅有 47%的保护力,可能失败的原因就包括未对编码区的核苷酸进行修 饰。



5’-cap(5’端帽子):在真核生物中可以与翻译起始因子 eIF4E 结合,保持 mRNA 的稳定,提高翻译效率,同时抑制外切核酸 酶对 mRNA 的降解并抑制固有免疫反应。加帽途径一般有两种:共转录加帽、转录后加帽



5’ UTR(5’端非编码区):调控翻译和蛋白表达,对 mRNA 的翻 译效率、半衰期、蛋白表达水平等有影响。一般可以引入 Kozak 序列或者保持短散的设计从而增强翻译效率。



ORF(编码区):3 个碱基组成的密码子可翻译成氨基酸,之后 形成肽链后结构化成蛋白质。通过密码子的优化(规避不常见/ 不安全组合)、核苷酸替换(使用假尿嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6- 甲基腺苷等修饰核苷酸)等增强 mRNA 的稳定性和翻译效率, 同时减少固有免疫反应和 mRNA 的降解。



3’ UTR(3’端非编码区):调控翻译和蛋白表达,对 mRNA 的翻 译效率、半衰期、蛋白表达水平等有影响。一般可以引入稳定元 件(人类 α-珠蛋白/β-珠蛋白)来增强 mRNA 稳定性、增强翻译 效率。



Poly(A) tail(多聚腺苷酸尾):抑制 mRNA 脱帽和降解,尾巴 长度影响翻译效率和蛋白表达水平。一般而言,64-150-nt 长度 的 Poly(A)能够实现最高水平的蛋白表达。加尾途径一般有两 种:模板加入 Poly(A)、转录后 Poly(A)修饰。



分子修饰专利+高效率加帽构成较大难度。



1)分子修饰专利。分子修饰的关键专利所有权(US8278036B2) 属于宾大,预计 2025 年到期,其已独家授权给一家 mRNA 疗法企 业,通过 2 次授权给 BioNTech 和 Moderna。该专利范围极广,包 括 a)假尿苷;b)Poly(A)尾;c)m7GpppG 帽/3'-O-甲基-m7GpppG 帽;d)不依赖帽的翻译增强子;e)增强翻译的 5'和 3'非翻译区, 其中假尿苷修饰最为关键。目前该专利基本上都绕不开,需要购买 该专利或者开发更合适的分子修饰策略,但难度极大。



2)高效率加帽。在不考虑专利壁垒的情况下,体外转录合成 mRNA 分子的最关键环节在于如何高效率加帽。目前加帽途径主要分为一 步法(共转录加帽)和两步法(转录后加帽)。



生产工艺:关键是将 mRNA 更好地搭载至递送载体上



如何将 mRNA 更好地搭载至递送载体上?在 mRNA 疫苗生产过程中, 将含有脂质的乙醇相和含有 mRNA 的水相混合后形成脂质超饱和状态, 在毫秒级时间里自组装成纳米颗粒,具体过程参见附录。最关键的工艺 环节是将 mRNA 包裹在 LNP 中,从而形成稳定的纳米颗粒。目前可通 过微流控、射流等方式实现这一过程,然而各家企业的生产秘密就在于 工艺参数不尽相同,无论选择 Y 型微流控、T 型微流控还是冲击射流, 都需要在实际生产过程中不断摸索具体工艺参数,从而形成可用于规模 放大的稳定工艺体系。



纯化工艺贯穿整个流程,高效的纯化策略至关重要。mRNA 疫苗生产过程中会产生很多杂质,无论是在质粒生产、质粒纯化与线性化过程中, 还是在体外转录、加帽等过程中,均会涉及到多步纯化与超滤,如何保 证上一步工艺不影响下一步工艺尤为重要,同时在纯化过程中保证 mRNA 和递送系统的稳定性也至关重要。



冷冻等工艺仍需要摸索完善。除了上文提到的最关键的组装工艺、纯化 工艺之外,在大规模生产中,LNP 粒径是否均一、杂质是否有残留等, 都需要在生产过程中不断摸索完善。同时,如何在保持组分活性不下降 的情况下,更便捷高效地冷冻/干燥从而保持更长时间的稳定性也是重要 的生产工艺课题。



产业链的核心价值量?帽子类似物、工具酶



以 mRNA 疫苗为例剖析产业链环节



mRNA 技术流程主要包括 mRNA 序列克隆至 DNA 质粒、DNA 质粒繁 殖、切割出 DNA 模板、IVT(体外转录)合成 mRNA、mRNA 修饰、 mRNA 纯化、微流控、灌装等。根据《新型冠状病毒预防用 mRNA 疫 苗药学研究技术指导原则(试行)》,以 mRNA 疫苗为例,将整体生产 流程分为 3 个阶段:DNA 质粒模板的制备、mRNA 原液的制备、制剂 的生产。



(1)DNA质粒制备及模板线性化:mRNA 的合成是从质粒 DNA(pDNA) 生成开始的。利用电流打破细胞膜,并将环状的 pDNA 引入大肠杆菌进 行繁殖扩增,菌体裂解后提取并纯化 pDNA,利用限制性内切酶把纯化 后的环状 pDNA 切开从而形成线性化 pDNA,之后再进行纯化才可放行。



(2)体外转录、加帽加尾、纯化形成 mRNA 原液:将线性化 pDNA 模 板与重组 RNA 聚合酶(T7、T3 或 SP6)和核苷酸(腺嘌呤、鸟嘌呤、 胞嘧啶、尿嘧啶)等多种物质在无细胞的生物反应器内混合,从而发生 化学酶促反应生产 mRNA,之后采取多种方式进行纯化从而得到 mRNA 原液。



(3)制剂的生产:通过微流控设备精确地控制着 mRNA 原液和脂质流 速,将他们混合成脂质纳米颗粒。最后则是成品的灌装及质量控制,贴 签形成终产品。



价值量最大环节在于帽子类似物和工具酶



帽子类似物在 mRNA 生产环节价值占比最大,其次是各种工具酶。单 剂 mRNA 疫苗的售价 15-20 美金,毛利率 85%左右,则生产成本大约 1-3 美金。其中原材料占比(41.70%-55.90%)最高,其次是设备/耗材 (23.90%-31.70%)。而在原材料中,帽子类似物占比 46%、工具酶(包 括 T7 RNA 聚合酶、无机焦磷酸酶、RNA 酶抑制剂)占比 29%、核苷 酸/修饰核苷酸(NTP)占比 7%、DNA 模板占比 4%、LNP 四种组分占 比 5%,其他原材料占比 10%。





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