2022年国产疫苗行业研究报告

导语

2020年，全球约60.4万宫颈癌病例和34.2万死亡病例，其发病率和死亡率在女性癌症中均位居第四名，仅次于乳腺癌、 结直肠癌和肺癌。

来源：国信证券 作者：马千里、陈益凌

01 HPV疫苗是全球重磅品种

宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一

2020年，全球约60.4万宫颈癌病例和34.2万死亡病例，其发病率和死亡率在女性癌症中均位居第四名，仅次于乳腺癌、 结直肠癌和肺癌。全球范围内，宫颈癌的特定年龄发病率在25岁以后开始上升，40-45岁达到高峰，全球15-44岁女性发 病率达到10.6例/10万人（仅次于乳腺癌25.4例/10万人)。

中国是宫颈癌病例数最多的国家

我国每年约有宫颈癌新发病例11万例，死亡病例5.9万例，分别占全球新发和死亡病例的总数的15-20%。宫颈癌发病率居 国内女性恶性肿瘤第二位，仅次于乳腺癌，并且整体呈现出年轻化趋势，已成为严重威胁女性健康的公共卫生问题。

HPV与宫颈癌等疾病高度相关

HPV（Human Papilloma Virus，人乳头状瘤病毒）是一类环状双链DNA非包膜病毒，基因组长度为-8000个碱基对，主要表达6个早期 调控蛋白，包括复制蛋白（E1/E2/E4）和原癌蛋白（E5/E6/E7），以及2个晚期结构蛋白，主要（major）衣壳蛋白L1和次要（minor） 衣壳蛋白L2。成熟病毒颗粒直径50-60nm，由72个L1蛋白组成20面体五聚体（360 copies），L2位于五聚体的中心（L2：L1=1:5- 1:10），形成立体对称的蛋白质衣壳。

根据E6、E7和L1基因序列的同源性对HPV进行分型（genotype），以90%同源性为标准，目前已鉴定出超过200种亚型。根据致病性不 同，又可以被分为高危型（hrHPV）与低危型。高危型感染与宫颈癌、肛门癌、口咽癌等高度相关，其中85%以上感染有16/18型HPV；低危型HPV主要诱发非恶性病变，其中90%生殖器疣与6/11型HPV感染有关。

80%的性活跃女性存在HPV感染，这当中约90%可以依靠自身免疫系统在1-2年内自然消退，少部分变为持续感染，最 终约1%的患者发展至子宫颈癌。通常情况下，只有持续多年的高危型HPV感染才会引起细胞学异常改变，这种异常 改变通常是缓慢和渐进式的，从HPV感染到宫颈癌产生，大概需要5-10年的时间。

宫颈癌前驱病变/宫颈上皮不典型增生，在病理上称宫颈上皮内瘤变（CIN，Cervical Intraepithelial Neoplasia），通常又根据严重程度分成三级，各个级别癌前病变均有发展为浸润癌的可能性，级别越高进展可能性越大。

02 全球：2030加速消除宫颈癌

WHO推荐宫颈癌三级预防，2030年目标“90-70-90”

2020年11月17日，WHO发布《加速消除宫颈癌的全球战略》，包括中国在内的194个成员国承诺将会在2030年前实现：90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种（我国女性高危型HPV感染呈现15-24岁和40-44岁双峰分布，9-14岁女孩是 HPV疫苗接种的首要推荐人群）；70%的妇女在35岁和45岁之前接受高效检测方法筛查（我国从2009年开始将农村妇女宫颈癌检查项目列入国家重大公共卫生服务项目）；90%确诊宫颈疾病的女性得到标准治疗和正确的疾病管理；

全球HPV覆盖分布呈哑铃型

高收入国家（HICs，high income countries）：纳入NIP并获得政府推荐，免费接种/医保支付迅速提升适龄人群渗透率，小年龄 组增量市场驱动。

低/中低收入国家（LLMICs，low and lower middle income countries）：2007-2010年PATH（Program for Appropriate Technology in Health）在印度等四个国家开展HPV疫苗试点推广；2009年，Merck发起GAP（Gardasil Access Program），在20多个 LLMICs试点推广HPV疫苗；2011年，Gavi（The Global Alliance for Vaccines and Immunisation，全球疫苗免疫联盟）开始资助HPV 疫苗，目前共有71个LLMICs接受了Gavi的资助。

英国：加入免疫规划后效果立竿见影

英国从2008年9月开始将HPV纳入NIP，在学校为12-13岁女孩提供2剂HPV疫苗（2014年以前为3剂）常规接种，并在2008- 2010年为14-18岁女性提供补种计划。接种HPV显著降低英国30岁以下女性宫颈癌风险。在12-13岁接种疫苗的女性中患宫颈癌的风险比未接种疫苗的女性低 87%，进展至CIN3+（官颈上皮内瘤样病变3型）的风险降低97%。由于HPV疫苗的广泛接种，1995年9月1日后出生的英国女性 中宫颈癌几乎被消除。

日本：政府暂停推荐后渗透率急降

日本分别于2009年10月和2011年7月批准2价和4价HPV；2010年10月开始，日本中央与地方政府共同成立资助项 目，为12-16岁女生免费提供HPV疫苗；2013年4月，日本正式将HPV疫苗纳入免疫规划；同年6月，由于不明原因造 成的不良反应，日本厚生劳动省（MHLW）决定暂停HPV疫苗接种，并撤销了对HPV疫苗的推荐。虽然HPV疫苗仍然属 于财政支付的免费疫苗，但仍在2014年出现了断崖式的下滑，接种率也由之前的-70%骤降至近乎为零（<1%）。

低/中低收入国家：主要依靠Gavi等国际组织援助

2011年Gavi启动HPV疫苗资助计划，2016年各支持国正式引进HPV疫苗产品 。2010-2016年，根据Gavi测算，全球HPV疫苗市场规模约2.3亿剂，其中550万剂为Gavi支持国家 ；2016-2020年，Gavi计划投入4.73美元在2020年底前为4000万适龄女孩接种疫苗（由于全球对HPV疫苗需求增加以及 产能瓶颈，实际只完成了约1400万人）；2020年全球疫苗大会前夕，默沙东、GSK、SII、万泰生物和沃森生物等五家HPV疫苗生产商承诺增加并优先为Gavi支 持国家提供HPV疫苗，因此Gavi将2021-2025年计划由5000万人提升至8400万人。同时Gavi预计全球HPV疫苗需求将由 2016年的3000-3500万剂/年，增加至2020年的6000-7000万/年，至2030年达到1.2亿剂/年（约一半为Gavi需求）。

03 国内：千亿空间、群雄逐鹿

智飞生物/默沙东：十年携手开拓国内市场

默沙东与智飞生物的合作始于2011年，最初主要负责麻腮 风三联和23价肺炎产品在国内市场的推广和销售；2012年 就4价HPV上市后推广达成意向并约定采购金额；2017年5月， 4价HPV疫苗在国内获批上市，次年9价HPV疫苗获批放量；2018和2020年底分别更新合作协议，采购金额持续增长， 预计2022年底将开启新一次续签谈判。2020年11月，4价HPV年龄组获批用于9-19岁女性（3针）， 达成9-45岁女性全覆盖；9价HPV疫苗于2019年启动小年龄组桥接，预计2022-2023年年龄组有望进一步拓宽。

下一代HPV疫苗

2019年9月6日，万泰沧海与GSK签署了关于新一代宫颈癌疫苗的开发和商业化的合作协议，约定双方合作开发一种新型 宫颈癌疫苗并在开发成功后在全球范围内销售该疫苗。基于万泰沧海的大肠杆菌原核表达疫苗抗原技术和GSK的佐剂技 术研发新一代宫颈癌疫苗。疫苗抗原在中国生产，生产线按照中国、美国、欧盟、世界卫生组织的监管标准建设。按照 合作协议约定，在新一代宫颈癌疫苗开发阶段，GSK将根据合作计划及进展向万泰沧海分阶段支付共计1.34亿欧元里程 碑款（约合10亿元人民币）；并在商业化后按一定比例分享国际市场销售收入（疫苗净销售额的7%），同时万泰沧海作 为GSK在中国和其他潜在利益国家的经销商获得独家商业权利。

万泰生物：特色大肠杆菌表达系统，国产2价HPV空间广阔

厦门万泰沧海生物技术有限公司（INNOVAX）是养生堂旗下北京万泰生物药业股份有限公司的全资子公司，最早 可追溯至2000年养生堂与厦门大学共同组建“厦门大学养生堂生物药物联合实验室”；2005年养生堂在厦门独 资成立厦门养生堂生物技术有限公司，主要从事基因工程疫苗的产业化，2008年并入北京万泰生物药业股份有限公司，并更名为厦门万泰沧海生物技术有限公司；2012年，公司重组戊型肝炎疫苗Hecolin上市；2019年新一 代宫颈癌疫苗生产基地奠基，同年双价人乳头瘤病毒疫苗Cecolin上市，成为首个获批的国产HPV疫苗；2021年 10月，Cecolin通过WHO PQ认证（WHO Prequalification，WHO疫苗资格预审）。

公司采用大肠杆菌表达系统，并配套建立完善的类病毒颗粒蛋白纯化、体外组装、质量控制等技术，已开发戊 型肝炎疫苗、宫颈癌疫苗、尖锐湿疣疫苗等多个产品。大肠杆菌是最早也是最常见的基因工程表达系统，相对 于酵母，杆状病毒等真核表达系统，大肠杆菌遗传背景和生理特性研究彻底、繁殖能力强、蛋白表达水平高、 下游工艺简单、易于控制。2019年9月，万泰沧海与GSK达成合作协议，基于公司大肠杆菌原核表达疫苗抗原技 术和GSK的佐剂技术研发新一代HPV疫苗。

公司现有2价HPV疫苗年产能3000万支（西林瓶2000万支+预填充1000万支），9价HPV疫苗年产能800万支，同时 拟非公开发行发行A股股票募投35亿元资金用于九价宫颈癌疫苗二期扩产建设等多个项目，建设完成后9价HPV设 计年产能有望达到6000万支。

上海泽润/沃森生物：酵母表达体系，2价产品上市在即

上海泽润成立于2003年5月，位于上海市浦东新区张江高科技园区内，2012年2月2价HPV疫苗启动I期临床，同年 12月与沃森生物签订合作框架协议，沃森生物正式成为泽润生物控股公司；2014年11月，2价HPV进入ph3临床， 2020年5月完成三期临床总结报告，同年6月2价HPV疫苗产品报产获受理，并纳入优先审评；2022年2月NMPA官网 状态进入行政审批，有望近期获批上市。

公司拥有病毒样颗粒制备、重读蛋白表达、新型佐剂评估以及病毒载体和mRNA等新型疫苗技术平台，其中重组 蛋白技术平台建立完善，包括大肠杆菌、杆状病毒、酵母和CHO细胞等多个表达系统，可以根据不同蛋白特性、 后修饰加工的要求、高级结构的复杂程度选择合适的表达系统。目前，2价HPV已报产、9价HPV获得ph1临床试验报告、重组新冠疫苗和重组EV71病毒样颗粒疫苗处于临床前阶段。

公司2价HPV疫苗采用毕赤酵母表达系统生产，具有表达水平高、利于分离纯化、表达可以严格控制、表达产物 稳定性高等特点。公司HPV疫苗产业化平台玉溪泽润于2016年成立，2018年疫苗生产厂房竣工，设计初始年产能 1500万剂，现代化厂房设计由比尔盖茨基金会专项资助，同时符合中国和WHO GMP标准，未来有望通过WHO PQ认证，供应全球市场。

04 投资逻辑

短期看产能释放，中长期关注产品升级和全球市场拓展

HPV疫苗有效降低宫颈癌疾病负担，全球市场呈哑铃型，国内整体渗透率低 。HPV疫苗是为数不多的肿瘤预防性产品之一，在海外已有超过15年使用经验，对于宫颈癌预防效果立竿见影且经历了时间考验，WHO于2020年提出加速消除全球宫颈癌战略，包括中国在内的194个国家承诺在2030年前为90%以上的 9-14岁女孩接种HPV疫苗；全球HPV市场呈“哑铃型”，高收入国家大多已将HPV纳入国家免疫规划，免费接种或拥有成熟医保支付体系，适龄人群渗透率高；低/中低收入国家依靠国际组织和HPV生产企业资助，享受较低采购价，产品渗透率快速提升；国内9-45岁女性约3.6亿人（城市适龄女性约1.2亿人），从2017年国内引进HPV产品至今，批签发总量约6500万支， 折合约2000万人份，整体人群渗透率约5.5%（城市适龄女性渗透率约16.5%）处于低位。

存量市场消化+小年龄组免费接种试点，短期竞争格局稳定，产能释放是核心竞争力 。国内HPV疫苗产品推广充分、消费者接种意愿高，存量市场空间广阔；2020年，卫健委答复两会代表时提出“推动 HPV疫苗免费接种试点先行”，同年12月健康中国行动提出“以宫颈癌防治为重点内容”，多个试点/候选城市/区 县陆续提出小年龄组HPV疫苗免费接种方案。短期2进口+3国产格局稳定，默沙东/智飞生物代理协议采购额维持高 增速、万泰生物产能逐步释放，有望快速抢占各自目标市场份额。

中长期关注产品升级和全球市场拓展 。国内目前4家企业5个HPV产品处于ph3临床，有望于2025年前后陆续上市，中长期可能形成2进口+5-6国产格局， 2/3/4/9价产品差异化竞争。国内城市存量人群充分覆盖，市场切换为小年龄组+基层市场驱动，临床推进更快的产品在渠道下沉、政府订单等方面具有先发优势，同时基层+“toG”市场也需要兼顾产品性价比；海外数千万人份级 市场，自费采购机制下留有一定利润空间。

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