不会被T细胞和NK细胞发现的同种异体“隐形”CD19 CAR-T细胞丨医麦猛爆料
2021年1月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，总部位于美国北卡罗来纳州的Precision BioSciences宣布，美国FDA已经接受了PBCAR19B的IND申请。
PBCAR19B是一款同种异体CD19 CAR-T细胞候选产品，用于治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）。为了改善同种异体CAR-T细胞输注后的持久性，PBCAR19B被设计为能够防止T细胞和NK细胞的排斥反应。
PBCAR19B是下一代隐形细胞候选药物（stealth cell candidate），通过一种隐性载体（stealth vector）将CAR和一个短发夹RNA（short hairpin RNA ，shRNA ）转入T细胞中，该shRNA能够抑制β-2微球蛋白(B2M)的表达，B2M是细胞表面的主要组织相容性复合物1类（MHC I）的组成部分。减少或敲除异体CAR-T细胞表面MHC I的表达可以减少细胞毒性T细胞对CAR-T细胞的杀伤作用。
Precision公司的首席执行官Matt Kane表示：“我们很高兴PBCAR19B的IND申请获得受理。在临床前研究中，PBCAR19B显示能够减少T细胞和NK细胞对于异体CAR-T细胞的排斥反应。我们相信减少T细胞和NK细胞的排斥能够改善同种异体CAR-T细胞的持久性。”
PBCAR19B的第一阶段临床研究将是一个非随机、开放标签、单剂量、剂量递增和剂量扩展研究，旨在评估PBCAR19B的安全性和临床活性。主要目的是确定患者对PBCAR19B的最大耐受剂量和剂量限制性毒性。
生物药创新技术大会（BPIT）即将于2021年3月25日-26日在上海拉开序幕，四大分会场，精彩纷呈（查看往年盛况）。点击“阅读原文”，立即报名！
专注于同种异体CAR-T细胞治疗
Precision BioSciences利用完全规模化的专有制造工艺，来推进细胞表型优化的同种异体CAR-T疗法的管线。该“现货”平台旨在最大限度地增加能从CAR-T治疗中受益的患者数量。
Precision精心挑选了来自健康供体的高质量T细胞作为起始材料，然后利用其独特的ARCUS基因组编辑技术对细胞进行修饰。通过将CAR基因插入T细胞受体（TCR）位点，该过程在敲除TCR的同时敲入CAR，从而产生稳定可靠、快速生产的避免移植物宿主病的产品。
目前，Precision公司进度最快的CAR-T细胞候选产品应该是PBCAR0191，一款同种异体CD19 CAR-T细胞疗法，由Precision公司与国际制药公司Servier合作开发。PBCAR0191已经获得美国FDA授予的套细胞淋巴瘤（MCL）的孤儿药资格和晚期B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的快速通道指定。“现货”CAR-T细胞候选产品中进入临床阶段的还有PBCAR20A（靶向CD20）、PBCAR269A（靶向BCMA）。
除了CAR-T细胞之外，Precision公司还在利用其专有的ARCUS平台，开发体内基因治疗产品。
礼来青睐的基因编辑平台
ARCUS平台是Precision公司独特的、高度特异性和通用的基因组编辑平台。2020年11月，礼来与Precision公司达成了一项合作，以利用ARCUS基因编辑平台开发遗传性疾病的潜在疗法，宣布正式入场基因编辑治疗领域。
▲ ARCUS平台（图片来源：Precision官网）
ARCUS平台的核心是ARCUS核酸酶，ARCUS核酸酶是一种合成酶，源自于藻类中的归巢核酸内切酶I-CreI，被改进用于基因编辑治疗。基于此，ARCUS核酸酶具有天然存在的基因编辑特性，能够提供更安全、更具体的基因编辑。
根据Precision公司官网，归巢核酸内切酶具有不同寻常的能力，能够精确识别长DNA序列(12-40个碱基对)，这些序列通常很少见，只能在复杂的基因组中出现一次。这些非破坏性酶触发基因转换事件，以非常精确的方式修饰基因组，最常见的是通过插入新的DNA序列。由于归巢内切核酸酶能够在复杂基因组中靶向单个DNA断裂，并实现基因修饰而避免随机脱靶，使其成为治疗级基因组编辑技术的理想起始材料。
ARCUS核酸酶很小，只有364个氨基酸，这使得它更容易传递到特定的组织和细胞。ARCUS核酸酶可以定制以识别任何靶基因内的DNA序列。ARCUS核酸酶是利用一套专有的计算机模拟和实验室技术产生的，以确保最大的基因编辑效率和最小的脱靶活性。而且，ARCUS核酸酶可以基于相关模式生物中的切割活性分析进行优化，以控制效力和特异性。
ARCUS平台不仅可以进行基因敲除，还可以进行基因插入/编辑。例如，在通用CAR-T中，Precision使用ARCUS去除T细胞受体(TCR)以预防移植物抗宿主病，从而避免了传统组织捐赠过程中需要的供体-患者匹配；另外，ARCUS技术还将CAR基因靶向插入到T细胞基因组中的单个特定位置，以实现可控的、一致的表达。
值得一提的是，ARCUS平台具有可控的安全性。区别与其他基因编辑平台，ARCUS平台拥有内置的安全开关，能够降低基因编辑的脱靶风险。
小结
推荐阅读：多款同种异体CAR-T步入临床阶段，国内玩家不落人后丨星耀研究院
参考资料：
1.https://investor.precisionbiosciences.com/news-releases/news-release-details/precision-biosciences-announces-fda-accepts-ind-pbcar19b-next