国内首发！肌营养不良ASO新药递交上市申请丨医麦猛爆料
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2021年7月1日/医麦客新闻 eMedClub News/--6月25日，日本新药宣布向中国国家药品监督管理局（NMPA）提交了杜氏肌营养不良（DMD）药物viltolarsen的新药上市申请。
DMD是由于在X染色体上编码抗肌萎缩蛋白的基因上出现突变而导致的罕见遗传病。该疾病多发于男性，会引起骨骼肌、心肌和呼吸肌的再生性衰弱及丧失，最终肌肉被瘢痕组织或者脂肪代替。随着年龄的增加和病情的进展，DMD患者逐渐丧失行动能力，青少年期心肌和呼吸肌问题开始出现，可能需要辅助呼吸。同时，严重并发症的出现将危及生命。
目前，DMD的临床主要以对症治疗以及支持治疗为主，例如激素和激素代替疗法等。但是这些疗法需要长期给药，只能缓解疾病症状，却不能针对疾病根源，DMD患者急需新的治疗方案。
ASO疗法治疗DMD
viltolarsen是一种基于外显子53跳跃疗法的反义核酸药物，它的结构类似DNA核酸，通过停止或调节特定基因，影响相关蛋白质的产生来发挥作用。
外显子与内含子共同构成DNA的编码区，负责将遗传信息复写拷贝到细胞质中，viltolarsen通过跳过含有缺陷的外显子，把断开的遗传信息链接起来，从而使完全失去功能的蛋白质变成发挥部分功能的蛋白质， 达到治疗进行性肌营养不良的目的。
▲ 治疗DMD的外显子跳跃(图片来源：参考来源2)
作为罕见病新药，药监部门（CDE）提出了一系列的优惠政策，其中就包括，国外的临床试验数据有可能用于罕见病孤儿药新药获批，从而加速新药上市，缩短新药的申报和审评流程。
一项2期临床试验（NCT 02740972）对应用viltolarsen治疗进行了评估，试验主要目标是评估viltolarsen的安全性、耐受性，次要目标包括肌肉功能和力量、药物代谢动力学及药效学的评估。
试验包括16名适用53号外显子跳跃治疗且有行动能力的DMD男孩（4-9岁），平均分为低剂量和高剂量两个组，低剂量组的两个和高剂量组的三个男孩在试验的前四周给予安慰剂作为对照，随后分别给予他们低剂量和高剂量viltolarsen。
结果显示，两种剂量的viltolarsen都显著增加了抗肌萎缩蛋白表达水平，接受治疗的两组患者分别产生了相当于正常水平的5.7%（低剂量组）和5.9%（高剂量组）的抗肌萎缩蛋白。88%的患者抗肌萎缩蛋白水平达到了正常水平的3%以上。
据统计约8％的DMD患者有外显子53位点突变。目前国内尚无相关核酸药物上市，但国外已有先例：
2019 年，美国FDA加速批准了Sarepta公司的Vyondys53（golodirsen）上市，用于治疗确诊为53外显子跳跃基因突变的杜氏肌营养不良症（DMD）的患者。
viltolarsen是第二款FDA批准用于治疗DMD的53号外显子跳跃疗法。
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治疗DMD的外显子跳跃疗法位点不只有53号外显子，更多位点的开发将为更多的DMD患者带来治愈希望。
▲更多治疗DMD的外显子跳跃位点(图片来源：Sarepta)
Sareptap是一家致力于治疗罕见、感染性和其他疾病的核糖核酸（RNA）靶向疗法的生物制药公司。该公司手握两款外显子跳跃疗法治疗DMD,除了上文中提到的Vyondys53以外，Eteplirsen（Exondys 51®）也是一种反义二胺吗啉代寡核苷酸（PMO）治疗剂，是该公司首款治疗DMD的上市药物，于2016年上市。
日本Daiichi Sankyo公司的DS5141是一款针对外显子45跳跃治疗的核酸新药。2021年1月，Daiichi Sankyo公布了第一/第二阶段的临床试验结果，治疗适合外显子跳跃治疗的进行性肌营养不良DMD患者。
Astellas在该领域有三个新药处于临床开发阶段，分别是：AT751，AT753和AT702. 从数字排列可以看出，这三个分别针对的是外显子51，外显子53和外显子2跳跃的杜氏肌营养不良（DMD）患者。其中，进展最快的是AT702，针对外显子2跳跃的DMD患者。AT702目前在临床1期和2期临床试验。
DMD基因治疗值得关注
除了外显子跳跃治疗，目前正在研发DMD基因疗法的公司不在少数，普遍被认为进度最快的研究项目还是辉瑞、Sarepta Therapeutics、和Solid Biosciences的DMD管线，这三家公司也被称为“DMD基因疗法三驾马车”。
Solid Biosciences正在开发一种微型抗肌萎缩蛋白基因疗法SGT-001，该疗法使用AAV9载体进行递送。2021年3月，该公司在MDA虚拟临床和科学会议上，Solid针对杜氏肌营养不良（DMD）公布了最新临床研究结果。
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辉瑞公司基因疗法PF-06939926的三期临床实验已经在8个国家开设了14个试验点。截止目前，在西班牙、英国的试验点DMD患者已经开始给药。
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Sarepta在研发外显子跳跃治疗的同时也在追求从基因水平上解决DMD，其中最先进的程序应该是与罗氏达成协议的基因疗法SRP-9001。2021年5月，SRP-9001在1个阶段性临床试验中对11名患有Duchenne肌肉营养不良（DMD）的男孩进行的肌肉活检显示了生物学功效的早期迹象 。
参考资料：
1.https://www.nippon-shinyaku.co.jp/
2.https://www.doi.org/10.1038/s41582-019-0203-3