又一DMD反义寡核苷酸药物获得FDA批准上市，基因疗法什么时候跟上脚步？丨医麦猛爆料
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2020年8月14日/医麦客新闻 eMedClub News/--日前，日本制药公司Nippon Shinyaku子公司NS Pharma宣布，美国FDA加速批准VILTEPSO™(Viltolarsen)上市，用于治疗可接受外显子53跳跃疗法的杜氏肌营养不良（DMD）患者。
根据新闻稿，本次Viltolarsen的批准是基于其在临床试验中疗效的确认。因此，Viltolarsen成功登陆美国上市，目前该药物在美国的定价还未知。值得一提的是，VILTEPSO在今年3月已经在日本获批同一适应症。
NS Pharma的医疗事务副总裁Leslie Magnus表示：“在过去的两年内，我们一直在努力将这种药物推向市场，让更多的患者受益。我们不仅为NS Pharma感到高兴，还为能够使用该药物的患者而感到兴奋。”
优异的临床疗效
杜氏肌营养不良(DMD)是一种致命的遗传疾病，是由于X染色体上dystrophin基因突变引起的最常见和最严重的肌营养不良症，这种突变导致患者肌肉中缺少抗肌营养不良蛋白(dystrophin)，特征是进行性肌肉退化和萎缩，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。
肌肉无力首先发生在儿童早期(2-5岁)，在青春期(10-13岁)失去走动的能力，并最终导致青年期(25-28岁)由于心脏或呼吸衰竭的并发症而死亡。平均每5000名男婴就有1人受到影响。
据估计，美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界估计有30万名患者，FDA预计只有8%的DMD患者可接受外显子53跳跃疗法。虽然DMD很少见，但社会负担很高（美国每年的成本为7.87亿美元），存在高度不满足的需求。
VILTEPSO的NDA申请提交的内容包括两项临床试验的结果，一项是在北美进行的研究对象为4岁至10岁的儿童患者的2期研究，一项是在日本进行的、多中心、开放标签临床研究，研究对象为5岁至18岁的男性患者。
第一项研究中，接受推荐剂量（80 mg/kg/wk）的VILTEPSO治疗的患者中，100%的患者抗肌营养不良蛋白水平升高，88%（7/8）的患者抗肌营养不良蛋白水平比正常水平高3%或者更高。
总体来说，在治疗20-24周后，接受VILTEPSO治疗的患者（剂量为(80 mg/kg/wk）抗肌营养不良蛋白平均表达水平增加到接近正常水平的6%，而患者的基线水平为0.6%。
新闻稿中也指出，VILTEPSO是第一个证明在4岁DMD患儿中能够增加肌营养不良蛋白水平的反义寡核苷酸（ASO）疗法。
安全性方面：最常见的副作用包括上呼吸道感染、注射部位反应、咳嗽和发热。
安全性方面的考量
事实上，VILTEPSO并不是第一个获得FDA用于治疗外显子53跳跃杜氏肌营养不良（DMD）的反义寡核苷酸（ASO）疗法。在2019年，FDA加速批准Sarepta的ASO药物Vyondys 53(golodirsen)上市，用于治疗外显子53跳跃的DMD患者。
但在Vyondys 53上市的过程中几经波折，2019年8月FDA因Vyondys 53在动物研究中存在的感染风险和肾脏损伤病例从而拒绝了该药的上市申请。随后Sarepta公司在重新提交了数据和申请，并在获得大量患者家属、政界人士以及医生的支持之后，FDA最终于2019年12月份有条件批准其上市。
▲ Vyondys 53
但是FDA要求Sarepta公司开展临床试验，进一步评估并确认Vyondys 53改善上述患者运动功能方面的临床效益。如试验不能确认其临床效益，FDA将启动撤销该药批准许可的程序。
而在与Vyondys 53相似的VILTEPSO也同样面临这个问题，FDA基于安全的考量，要求NS Pharma进行第三阶段验证试验，而NS Pharma表示验证性3期试验RACER53于2019年10月开始，目前正在招患者募中，旨在继续研究VILTEPSO的安全性和有效性。
既然说到Vyondys 53，就稍微对比一下这两者的临床疗效数据，毕竟接下来，在这个特定的领域，这两者应该是最为强劲对手。在Vyondys 53的临床研究中，接受≥48周治疗后，患者平均肌萎缩蛋白水平从正常水平的0.1%（基线）提高到正常水平的1.02%。
价格方面：Sarepta表示Vyondys 53定价与Exondys 51“相当”，大约为每人每年30万美元。以Vyondys 53的定价为参考的话，VILTEPSO估计也在数十万美元/年级别。
更值得期待：DMD基因治疗
除了外显子跳跃治疗，在美国、日本和欧洲部分国家还有其它DMD药物获批上市，例如激素和激素代替疗法等。但是这些疗法需要长期给药，且无法真正治愈DMD。因此，能从根本上替代或纠正基因缺陷的基因疗法就成了无数患者、家庭和医生关注的目标。
目前正在研发DMD基因疗法的公司不在少数，普遍被认为进度最快的研究项目还是辉瑞、Sarepta Therapeutics、和Solid Biosciences的DMD管线，这三家公司也被称为“DMD基因疗法三驾马车”。
日前，医麦客报道了一名DMD男孩Conner Curran接受了辉瑞DMD项目PF-06939926治疗后，目前可以跑步。此外，前不久，辉瑞宣布了PF-06939926的最新1b期临床数据，指出该疗法具有良好的安全性、具有令人鼓舞的疗效和可控的安全事件。
▲ 9岁的Conner Curran（右）和7岁的兄弟Will（图片来源：npr）
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Sarepta Therapeutics是DMD领域的领导者。早在2016年，Sarepta公司的Exondys 51 (eteplirsen) 注射液获得FDA批准，成为首款商业化的DMD药物，适用于大约13％已确认51号外显子突变的DMD患者；2019年，FDA加速批准该公司的另一款反义寡核苷酸药物Vyondys 53 (golodirsen)上市，治疗适于使用外显子53跳跃治疗的DMD患者。
Sarepta同时也在追求从基因水平上解决DMD，其中最先进的程序应该是与罗氏达成协议的基因疗法SRP-9001，SRP-9001 (也称：AAVrh74.MHCK7.micro-Dystrophin) 将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，以提供设计用于维持血影蛋白样重复序列2和3的微型抗肌营养不良蛋白转基因。与AAV9载体相比，AAVrh74旨在增强肌肉中的表达。
目前，SRP-9001正在进行临床研究Study-101。从已经公布的数据来看，SRP-9001具有良好的安全性和有效性。此外，Sarepta将准备在今年进行商业规模供应的试验，似乎将会比其他公司更快地完成上市申请的提交。
▲ Sarepta公司针对DMD的基因治疗管线（图片来源：sarepta）
参考资料：
1.https://www.prnewswire.com/news-releases/ns-pharmas-viltepso-viltolarsen-injection-now-fda-approved-in-the-us-for-the-treatment-of-duchenne-muscular-dystrophy-in-patients-amenable-to-exon-53-skipping-therapy-301111298.html
2.https://endpts.com/fda-approves-duchenne-drug-viltepso-setting-up-showdown-with-sarepta-after-public-tit-for-tat/
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