蓝鸟基因治疗再触安全性问题！病毒载体问题再次摆上台面丨医麦猛爆料
2021年8月12日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--近日，Bluebird Bio(蓝鸟生物)公布了2021Q2财报，其中提到FDA暂停了其基因疗法elivaldogene autotemcel (eli-ce，enti-D™)用于脑肾上腺脑白质营养不良(CALD)的3期临床试验。
财报中提到，一份骨髓增生异常综合征(MDS)疑似意外严重不良反应(SUSAR)的报告显示，可能是由Lenti-D慢病毒载体(LVV)插入介导引起。目前蓝鸟已与该研究的独立数据监测委员会共享了此信息，并且FDA已将eli-cel置于临床搁置状态。
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndromes，MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性髓系克隆性疾病，其特点是髓系细胞发育异常，表现为无效造血、难治性血细胞减少，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。
这项临床试验暂停事件，让投资者纷纷抛售蓝鸟的股票，蓝鸟的股价在8月9日的交易中下跌超过25%，当日收盘价跌至18.16美元/股。
今年7月21日，欧盟委员会已批准其一次性基因疗法elivaldogene autotemcel (eli-ce，enti-D™)上市，用于治疗18岁以下、携带ABCD1基因突变且没有HLA匹配的同胞造血干细胞（HSC）供体可用的早期脑肾上腺脑白质营养不良（CALD）患者。而如今FDA对该项目的叫停，无疑是基因疗法领域的一场打击。
Bluebird基因疗法开发波折不断
这是蓝鸟进入2021年后股价第2次暴跌，上一次暴跌是在2月16日，原因是一名5年多前接受HGB-206基因治疗临床试验的患者被诊断患上急性髓细胞白血病，此外，还有一位接受HGB-206基因治疗临床试验的患者也出现了骨髓增生异常综合征。
由此，蓝鸟宣布终止LentiGlobin在镰状细胞病中的Ⅰ/Ⅱ，Ⅲ期临床研究，并且同时终止了Zynteglo的在市销售。受此影响，当日蓝鸟股价暴跌近38%
在之前的调查中，蓝鸟发现用于基因治疗的慢病毒载体整合在了患者的VAMP4基因，但没有证据表明VAMP4基因与急性髓细胞白血病（AML）的发展或细胞增殖或基因组稳定性等有关联。蓝鸟还进行了分析，发现没有证据表明插入到VAMP4基因会影响附近基因的调控或表达，这表明该慢病毒基因疗法不太可能引起癌症。
蓝鸟首席科学官菲利普·格雷戈里（Philip Gregory）在声明中表示：总体而言，评估数据提供了重要的证据，表明蓝鸟使用的慢病毒载体极不可能导致患者出现急性髓细胞白血病（AML）。
而在2021年3月11日，蓝鸟宣布，经过与独立专家合作进行的调查，分析结果显示基因疗法中使用的慢病毒载体BB305导致患者得上AML的可能性很低。因此，该公司已经向监管机构申请重新启动临床试验。这对于证明基因疗法的安全性无疑是个好消息。
在6月，蓝鸟宣布FDA已解除其镰状细胞病和β-地中海贫血基因疗法的临床试验控制。
EMA的药物警戒风险评估委员会对所有的可用数据进行审查，得出结论，认为Zynteglo的收益大于风险，因此，蓝鸟解除了Zynteglo的销售暂停。
然而这一次，根据蓝鸟公司目前的证据表明，用于其基因治疗的载体慢病毒（ Lenti-D）的特定设计特征，可能是该受试者患上骨髓增生异常综合征(MDS) 的促成因素。这一消息无疑是为基因疗法的开发又蒙上了一层阴影。
蓝鸟再一次被叫停的临床试验，意味着触到了基因治疗安全性的神经，病毒载体随机插入的潜在致癌风险是业界最担心的情况。
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病毒载体已成为基因疗法最大挑战
在某些情况下，病毒载体中的遗传物质会插入已知在细胞生长中起作用的基因附近，从而可能激活致癌基因，这种安全风险在基因治疗的早期临床研究就已有过报道。
而病毒作为天生的基因递送工具，在基因治疗领域被广泛应用，成就了多款治疗遗传病的基因疗法。但是，长久存在的安全性隐患摆在基因治疗的最大障碍，过去一年内，多款基因疗法试验临床试验因出现严重不良事件/死亡被叫停。在这些临床研究中，病毒载体逐渐暴露出来的致命细胞因子风暴，高剂量毒副作用亦或是插入致癌等都给这些研究者敲响警钟。
在未来很长一段时间内，病毒载体仍将是主流的基因递送工具，面对这些不断浮出水面的安全性隐患，针对病毒载体的改良和优化将是研究者们工作的重中之重。
回顾基因疗法的开发历史，可以看到虽然基因疗法的安全性问题给这一领域的发展带来了不少挫折，但是每一次挫折都促使科学家们开发出更安全的新策略，来对抗这些不断浮现的安全问题。
基因治疗历史上最有名的病毒安全性事件——杰西·基辛格的去世让人们认识到腺病毒载体过度激发免疫系统反应的风险，但同时也催生了腺相关病毒（AAV）平台的建立和兴起。AAV激发的免疫反应远小于腺病毒，目前基于AAV载体的基因疗法Luxturna和Zolgensma都已经获得FDA的批准，用于治疗遗传性眼病和脊髓性肌萎缩症。
而在转基因的整合导致细胞癌变方面，最初的癌变病例出现在使用γ-逆转录病毒载体递送的基因疗法。在治疗X连锁严重合并免疫缺陷病（SCID-X1）患者的临床试验中，使用γ-逆转录病毒载体的基因疗法导致少数患者出现T细胞增生和死亡。
这一挫折促进了慢病毒载体的使用以及更为安全的病毒载体设计。目前的慢病毒载体已经迭代到第三代，不但大幅度降低了载体可能出现的传染性，而且通过在载体中加入“隔离子”（insulator）进一步隔绝了转基因的启动子和增强子对周围基因的影响。
小结
诚然，此次蓝鸟临床试验被叫停的挫折，确实对整个基因治疗领域产生了影响，但该公司有解决此类安全问题的经验。而且这一不良事件的发生，也许只是蓝鸟所使用的慢病毒载体的特定设计与受试者个体产生了某些冲突而导致，但其具体原因还需分析结果公布后才能定论。因此虽然蓝鸟的临床试验被FDA暂时搁置，但这也并不能代表使用慢病毒作为载体的基因疗法都会导致癌症，基因治疗仍然可以作为人类和各种疾病抗争的主要研发武器。
更何况有挑战才有突破，相信在医药行业不同成员的共同努力下，基因治疗的治疗模式将不断突破所面临的障碍，发挥其全部治疗潜力。