制药巨头纷纷下场核酸药物！快来看看核酸药物的研发情况丨医麦猛爆料

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2021年4月6日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，寡核苷酸治疗性生产和开发服务公司Nitto Denko Avecia Inc.，为了应对具有治疗普通和难治性疾病潜能的寡核苷酸疗法的快速市场扩展，联合其他相关的商业机构和集团公司，将投资约250亿日元。这项投资将大大提高其寡核苷酸治疗业务的制造能力。

在去年新冠疫情爆发后，核酸药物mRNA疫苗的快速研发以及高有效率，使得核酸药物领域崭露头角，被人们关注。国内外资本瞄准其庞大的市场空间及发展潜力，纷纷布局，核酸药物的研发成为全球炙手可热的领域。

而美国在这一领域的研究早已步入快速商业化。2020年4月16日，Moderna获得最高4.83亿美元的资金支持，用于研发和生产mRNA-1273疫苗；该公司在2018年底募资6.04亿美元；德国的BioNTech在2019年7月获得了高达3.25亿美元的B轮融资。

目前，诺华、默沙东、辉瑞等多家制药巨头在该领域进行了重要的布局。

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关于核酸药物

核酸由基本单位核苷酸组成，分为脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)。DNA是储存、复制和传递遗传信息的主要物质基础，RNA在蛋白质合成过程中起着重要作用。而蛋白质则是生命的物质基础，是生命活动的主要承担者。

▲ 由DNA到RNA再到蛋白质的合成过程（图片来源：bing）

核酸类药物则是各种具有不同功能的寡聚核糖核苷酸(RNA)或寡聚脱氧核糖核苷酸(DNA)，能够直接作用于致病靶基因或者靶mRNA，在基因水平上发挥治疗疾病的作用。核酸药物其本质是从转录水平进行基因沉默或激活治疗。

核酸药物最大的优点是只需改变排列核酸的碱基序列，就可以研发不同的药物。与传统蛋白水平发挥作用的药物相比，其开发过程简单、高效、生物特异性强；与基因组DNA水平的治疗相比，核酸药物没有基因整合的风险，在治疗时间节点上也比较灵活，在不需要治疗的时候可以停止用药。

核酸药物的分类和研究进展

1.ASO（反义核酸）

ASO与靶mRNA精准互补，降解mRNA，从而阻断其翻译。目前全球有8款ASO药物获批上市，有超过50个ASO药物处于临床研究阶段。已批准ASO药物中有5个为Ionis研发，2个由Sarepta研发，1个由日本Nippon Shinyaku公司研发。

上市的8款ASO药品：

• Vitravene (Fomivirsen)：1998年上市，由Ionis和Novartis共同研发。主要用于治疗艾滋病患者并发的巨细胞病毒(CMV)性视网膜炎。后来因为巨细胞病毒病例数量急剧下降而退市。

• Kynamro (Mipomersen)：2013年2月在美国上市，由Ionis研发。用于治疗纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)。

• Exondys 51 (Eteplirsen)：2016年9月19日在美国上市，由Sarepta研发。用于治疗杜氏肌营养不良症(DMD)。

• Spinraza (Nusinersen)：2016年12月23日在美国上市，2017年6月1日在欧洲上市。由Ionis研发。用于治疗儿童和成人脊髓性肌萎缩症(SMA)。

• Tegsedi (inotersen)：2018年10月在美国上市，由Ionis研发。用于治疗遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性（hATTR）患者的多发性神经病病（polyneuropathy）。

• Volanesorsen（Waylivra）：2019年5月3日在欧洲上市，由Ionis研发。用于辅助治疗家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）。

• Vyondy 53（Golodirsen）：2019年12月12日在美国上市，由Sarepta研发。用于治疗杜氏肌营养不良症（DMD）。

• Viltolarsen（VILTEPSO）：2020年8月在美国上市，由日本Nippon Shinyaku研发。用于治疗可接受外显子53跳跃疗法的杜氏肌营养不良（DMD）。

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2.mRNA（信使RNA）疗法

外源导入mRNA来纠正基因表达缺陷或异常，或将表达抗原蛋白的mRNA制成疫苗。mRNA成本低、表达蛋白快，且没有基因整合风险。

▲a：体外转录mRNA的结构；b：mRNA递送载体示意图；c：mRNA入胞表达目的蛋白

（图片来源：参考资料1）

mRNA疗法的优势：

• 一旦靶点确定，mRNA药物的发现和设计几乎是程序化的；

• 一个mRNA药物可以同时表达多种蛋白，为多价疫苗以及多蛋白联合用药提供了独特的便利性；

•  mRNA药物理论上可以覆盖包括单抗、细胞治疗、基因编辑在内的所有当前最热门的新技术。

mRNA的体内递送系统是目前最大的技术瓶颈，相较于分子量较小的siRNA和ASO等核酸药物，mRNA的递送难度更大，更具挑战性。

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自新冠疫情以来，mRNA疗法从此成为热度不断的领域，尤其是mRNA疫苗。mRNA已成为近年来最具前景的前沿研究领域，mRNA疫苗和药物的相关研究正被快速推进，目前已有60余种mRNA制剂进入临床阶段。有两款mRNA新冠疫苗上市，分别是美国Moderna公司研发的mRNA-1272和德国BioNTech公司及辉瑞研发的BNT162b2。

3.siRNA（小干扰RNA） 

siRNA又称短干扰RNA或者沉默RNA，其作用机制是外源性双链RNA被Dicer酶剪切成siRNA（或者直接导入合成的siRNA），与细胞质中的AGO蛋白结合成沉默复合体（RISC），siRNA解旋，其正义链被剪切降解，而结合反义链的RISC被活化，特异性结合靶mRNA并将其切断，引发靶mRNA特异性降解，阻碍特定基因的翻译并抑制基因表达，达到治疗疾病的效果。

siRNA是带负电荷的生物活性大分子，不具备靶向能力，穿透能力差，不稳定。iRNA的递送系统是制约siRNA药物发展的最关键因素。

▲siRNA作用机制 （图片来源：参考资料1）

siRNA药物目前已有4款上市：

• Onpattro（patisiran）：2018年8月10日在美国上市，2018年8月27日在欧洲上市。用于治疗遗传性淀粉样变性成人患者第1阶段或第22阶段多发性神经病。
• Givlaari（givosiran）：2019年11月20日在美国上市。用于治疗年龄在12岁及以上的青少年及成年人急性肝卟啉症（AHP）。
• Lumasiran（Oxlumo）：2020年11月24日美国上市，2020年11月19日在欧洲上市。用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）.
• Inclisiran（Leqvio）：2020年12月11日在欧洲上市，用于治疗高胆固醇血症及混合性血脂异常。
  

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4.miRNA（微小RNA）

miRNA与靶mRNA互补配对，降解mRNA，从而抑制其翻译。miRNA具有多种生物学功能，一个miRNA可同时负调控多个mRNA，而一个mRNA也被多个miRNA进行负调控。开发miRNA药物的主要难点在于增加其稳定性和递送系统的选择。该领域目前暂无上市药品，最快的处于临床II期研究。

5.saRNA（小激活RNA） 

saRNA通过招募和激活RNA聚合酶II使mRNA表达增加。

▲saRNA作用机制 （图片来源：参考资料1）

MiNA Therapeutics公司获得靶向p21的saRNA专利。其产品MTL-CEBPA联合索拉非尼治疗肝癌的临床试验已进展到临床II期。值得一提的是，华人科学家李龙承教授于2016年创立中美瑞康公司，是全球第二个专注开发saRNA药物的制药公司。关于saRNA，制药巨头阿斯利康也下场。

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6.Aptamer（适配体）

适配体是一小段经体外筛选得到的寡核苷酸序列，其以独特的空间结构与相应的配体进行高亲和力和强特异性的结合，与其他核酸药物通过碱基配对来发挥作用不同，适配体是类似于抗体，依靠自身的三维结构与配体结合。与抗体相比，Aptamers获得难度和成本更低、免疫原性更低、组织穿透性好、靶标更广泛。目前暂无该领域上市药品。

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参考资料：

1.维渡纵横《核酸药物深度盘点》作者：郭佳

2.https://www.biospace.com/article/releases/nitto-strengthens-oligonucleotide-therapeutic-manufacturing-business/

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