Arrowhead递交RNAi疗法的IND申请，有望治疗混合血脂异常患者丨医麦猛爆料
2021年1月27日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年1月26日，Arrowhead Pharmaceuticals（纳斯达克股票代码：ARWR）宣布，已向美国FDA提交了RNAi药物ARO-ANG3的一项2b期剂量研究的IND申请，用于混合血脂异常患者的治疗。
ARO-ANG3设计用于减少血管生成素样蛋白3（ANGPTL3）的产生，血管生成素样蛋白3是肝脏合成的脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶抑制剂。ANGPTL3抑制作用已显示可降低血清LDL、血清和肝甘油三酯，并已被基因验证为心血管疾病的新靶标。
随着FDA对IND的审核，该公司将启动AROANG3-2001，一项针对高甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)患者的2b期剂量研究。该研究的主要目的是评估ARO-ANG3在成人混合血脂异常患者中的安全性和有效性，并为该群体的后期临床研究提供一种给药方案。该研究设计包括三个队列共180名参与者。所有剂量组将并行入组，每组60名参与者按3:1的比例随机分配接受ARO-ANG3或安慰剂。
Arrowhead的首席医学官Javier San Martin博士表示：“即使在降低LDL胆固醇的疗法取得进展之后，心血管疾病仍然是死亡的主要原因。这表明了患者对新疗法的迫切需求，新疗法可以帮助处于心血管疾病风险中的患者优化其脂质分布，并保护他们免受动脉粥样硬化进展和心血管事件的侵害。通过抑制ANGPTL3，ARO-ANG3能够降低混合血脂异常患者的甘油三酸酯和LDL胆固醇。迄今为止，我们对该药物的临床数据感到鼓舞，并期待在即将进行的2b期研究中进一步评估ARO-ANG3的安全性和有效性。”
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诺华已布局相同领域
2019年底，诺华（Novartis）公司斥资97亿美元收购了The Medicines Company，并将其领先的siRNA药物Inclisiran收入囊中。2020年12月11日，诺华宣布Inclisiran（Leqvio®）用于治疗成人高胆固醇血症及混合性血脂异常的适应症获欧盟委员会（EC）批准。
2020年9月11日，Inclisiran在我国获得临床默示许可，适应症为原发性高胆固醇血症。
Inclisiran是一款基于Alnylam公司的siRNA递送系统GalNAc开发的针对PCSK9基因（一种经基因验证的LDL受体代谢的蛋白质调节剂）的同类首创RNAi药物，通过RNAi技术干扰PCSK9基因的表达，降低体内PCSK9蛋白水平，维持肝细胞表面LDL-R的表达，增强肝细胞对LDL-C的吸收，进而降低血液中LDL-C水平。可用于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）、ASCVD等危症及杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）患者，这些疾病是造成心梗、卒中的首要致病因素，最终可能导致患者死亡。
▲ Inclisiran的作用机制
目前，Inclisiran也正在接受美国食品药品监督管理局（FDA）的审查，用于治疗接受最高耐受剂量他汀疗法后仍存在高水平LDL-C的成人患者。
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潜力无限的RNAi疗法
打从2018年，第一款RNAi疗法Onpattro(patisiran)正式获批开始，RNAi领域就不曾冷静下来。之后关于RNAi的大笔并购和合作，都让人为之动容，尤其是在2019年，Alnylam的另一款Givlaari(givosiran)获得FDA批准，成为第二款商业化的RNAi疗法，更是点燃了新一轮的市场。
2020年11月25日，Alnylam的Oxlumo（Lumasiran）成为第三款获批上市的RNAi疗法，Alnylam成为RNAi领域当之无愧的王，坐拥目前上市的三款RNAi疗法。
如今，RNA疗法在治疗多种疾病方面展现出了巨大的潜力，有望治疗包括癌症、糖尿病、艾滋病、肺结核、以及特定的心血管疾病等在内的疾病。
2018年4月，Biogen和Ionis达成十年10亿美元的ASO药物合作协议。目前百健（Biogen）、罗氏（Roche）、阿斯利康（AstraZeneca）、诺华（Novartis）、杨森（Janssen）和葛兰素史克（GSK）等多家大型医药公司都与Ionis有合作项目。在研ASO疗法靶向的疾病领域包括神经疾病，罕见病，心血管与肾脏疾病和癌症等领域。
2018年10月，Johnson & Johnson和Arrowhead合作开发乙肝RNAi药物，合作协议的总金额可高达37亿美元。
2019年4月，赛诺菲（Sanofi）与Alnylam结束合作，与此同时再生元(Regeneron)立即与Alnylam签署了高达8亿美元的合作协议，发现专门治疗眼部和中枢神经系统疾病(CNS)的RNAi药物。
2020年1月，Dicerna™宣布与诺和诺德（Novo Nordisk）达成一笔前期金额为2.25亿美元的协议，利用Dicerna专有的GalXC™RNAi平台技术开发针对肝脏相关性心脏病的RNAi疗法。
2020年3月，Vir Biotechnology和Alnylam宣布扩大其现有合作范围，包括开发和商业化靶向SARS-CoV-2的RNAi疗法。根据协议，Vir公司将利用Alnylam在肺递送技术方面的最新进展——siRNA可靶向SARS-CoV-2和其他冠状病毒，开发治疗新冠肺炎的RNAi疗法。
2020年4月，圣诺制药（Sirnaomics Inc.）也公布了其候选产品STP705的最新数据，STP705是一款新型双重靶点的RNAi疗法。一项 II 期临床试验的中期分析表明，大部分患者在接受STP705治疗后，实现了原位鳞状细胞癌 （isSCC）在组织学上完全清除，达到了研究的主要终点。意味着STP705在对非黑色素瘤皮肤癌（NMSC），尤其是对原位鳞状细胞癌 （isSCC）的治疗效果优异。
国内瑞博生物、百奥迈科、歌礼生物、吉玛基因、昆山市工业技术研究院及上市公司舒泰神、香雪制药等也对小核酸药物领域进行了布局，期待未来有更多的新药上市，惠及患者。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/arrowhead-pharmaceuticals-files-ind-for-phase-2b-study-of-aro-ang3-for-treatment-of-mixed-dyslipidemia/
2.https://arrowheadpharma.com/