2021年1月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，总部位于美国加州的生物技术公司Avidity Biosciences宣布要在2021年将旗下针对1型肌强直性营养不良的候选产品推进临床，以成为临床阶段生物技术公司。
Avidity公司是开发抗体-寡核苷酸偶联物(AOC)的先驱，通过将单克隆抗体和寡核苷酸偶联，达到有效的靶向治疗能力。与传统寡核苷酸疗法相比，AOC具有更好的药代动力学特性和更具特异性的生物分布，而且可以避免使用脂质体递送寡核苷酸带来的毒副作用。
▲ AOC平台（图片来源：Avidity公司官网）
Avidity公司的AOC平台能够偶联各种类型的寡核苷酸，包括siRNA和PMO，这种灵活性能够使得该公司根据不同的疾病类型设计不同的AOC药物。在临床前研究中，通过肝脏、骨骼肌、心肌、B细胞和T细胞、淋巴细胞亚群以及巨噬细胞中mRNA的降低，可以证明AOC药物具有药理学反应。
▲ Avidity公司的研发管线（图片来源：Avidity公司官网）
目前，Avidity公司针对肌肉疾病开发了一系列的AOC候选药物，其中针对1型肌强直性营养不良（DM1）的AOC 1001是进度最快的AOC候选产品。AOC 1001由一款靶向TfR1的单克隆抗体和一种siRNA偶联而成，旨在降低DM1患者成纤维细胞中异常DMPK mRNA水平，从根本上解决DM1。临床前研究数据显示，AOC 1001成功将siRNA递送到肌肉细胞中，导致DMPK mRNA在多种肌肉（包括骨骼肌、心肌和平滑肌）产生持久的剂量依赖性降低。Avidity公司计划将在2021年向美国FDA提交AOC 1001的IND申请，并在2021年下半年启动AOC 1001的1/2期临床研究。近百位国内生物创新药的权威领袖发言，数百家领先的生物制药企业密切关注，逾千位医药领域的同行报名参加，数十种创新药技术集体亮相，聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2021 BPIT 生物药创新技术大会即将于2021年3月25日-26日在上海拉开序幕！精彩纷呈（查看往年盛况）。点击“阅读原文”，立即报名！
Avidity公司是一家致力于利用单克隆抗体的组织特异性，靶向递送基于寡核苷酸的疗法，治疗遗传性疾病的生物医药公司。作为一家临床前阶段公司，在Avidity的发展历史当中，不乏制药巨头关注看好。2017年年初，武田领导了该公司1600万美元的B轮融资，其他投资者包括Alethea Capital、Alexandria Real Estate Equities、Brace Pharma、EcoR1 Capital、F-Prime Capital、Moore Venture Partners以及Tavistock Life Sciences。2019年，礼来与Avidity达成了一项合作，将利用Avidity的AOC技术平台推进潜在新药的发现、开发和商业化，包括免疫学和其他适应症，如心血管、肝脏和肌肉相关疾病。推荐阅读：礼来与Avidity展开高达4.4亿美元合作，新型抗体-寡核苷酸偶联物(AOC)潜力凸显丨医麦猛爆料
2020年，Avidity成功登陆纳斯达克，股票代码为RNA。在首次公开募股中使该公司获得了约3亿美元的资金，以推进旗下候选产品的开发计划。2021年1月，Avidity公司和Bristol Myers Squibb的子公司MyoKardia达成合作伙伴关系，将利用MyoKardia的遗传性心肌病平台，包括其新颖的靶标发现引擎和专有的心脏病模型以证明AOC的潜在应用途径。自从抗体药物证实了强大的作用和潜力之后，基于抗体药物的各种研究方向越来越多，其中抗体药物偶联物（ADC）是最热门的方向之一，尤其是美国FDA对ADC药物的审批速度，给了众多ADC开发商信心，也将ADC药物的研发推向高潮。随后，抗体偶联物的形式再一次被研究者扩展，不仅仅只是将化学药物和单抗进行偶联，而是将偶联的双方进行了不同的调整，赋予了抗体偶联药物更多的治疗可能。例如上文所述的Avidity公司，还有不少公司也在研究抗体偶联药物的其他方向。Bolt Biotherapeutics的Boltbody™平台，由免疫刺激抗体结合物（ISAC）组成，ISAC利用先天免疫刺激剂的能力将冷肿瘤转化为热肿瘤，从而将肿瘤暴露到免疫系统下，从而实现肿瘤消退。该公司研发进度最快的ISAC候选产品BDC-1001就是一款有效载荷TLR7/8激动剂的曲妥珠单抗（trastuzumab），目前正在HER2阳性的实体瘤患者中接受评估。推荐阅读：药融资丨免疫刺激抗体偶联平台拟募资1亿美元IPO
Acepodia公司正在开发抗体-NK细胞偶联药物，将肿瘤靶向抗体直接连接到其专有NK（oNK）细胞系表面，以达到更好的肿瘤杀伤效果。该公司研发进度最快的抗体-NK细胞偶联药物候选产品ACE1702，目前正在进行1期开放标签剂量递增研究。
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Unum Therapeutics拥有一个抗体偶联T细胞受体(ACTR)平台，旨在将将T细胞的肿瘤杀伤能力与共同施用的抗体的肿瘤靶向能力结合起来，使得ACTR T细胞疗法具有高度选择性、持久性和可控性。
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Rakuten Aspyrian正在开发一种光免疫疗法平台Illuminox™，该平台旨在将靶向癌症的药物（例如抗体药物）和可光活化的缀合物偶联，然后使用光应用系统将药物激活，以达到肿瘤杀伤效果。Sutro Biopharma正在开发双特异性抗体偶联物（ADC），即将传统ADC中的单抗换成双特异性抗体。2020年8月，Sutro公司宣布双特异性ADC候选药物M1231已经实现了临床供应里程碑，将有权获得来自德国默克的付款。推荐阅读：默克投资的双特异性ADC达成临床供应里程碑，治疗实体瘤丨医麦猛爆料
Antikor Biopharma专注于开发抗体片段偶联药物（FDCs），用于治疗难治型实体瘤。由于分子更小，可能优于ADC达到难以进入的实体瘤内。2019年8月，香港上市公司亿胜生物宣布全资附属公司亿胜生物投资与Antikor Biopharma完成了310万美元投资和合作协议，获得Antikor的创新平台以及胃癌和其他实体肿瘤的未来产品。推荐阅读：亿胜生物投资310万美元开发新型抗体片段偶联药物(FDCs)，治疗实体瘤或优于传统ADC药物丨医麦猛爆料
此外，药物偶联也是目前热门的研究方向，例如Sirnaomics公司（圣诺制药）正在开发的siRNA与吉西他滨偶联物。2020年8月，Sirnaomics公布了siRNA与吉西他滨偶联物的临床前研究，结果显示对多种实体瘤具有治疗作用，是一种潜在的实体瘤治疗方法。推荐阅读：药物偶联热火朝天！圣诺制药以siRNA偶联化药向实体瘤发起挑战丨医麦猛爆料
同时，国内瑞博医药基于ADC药物类似的概念，创新设计了靶向高分子偶联药物。该类药物是由疗效明确的药物与具有肿瘤靶向的高分子载体偶联而成，其显著特点是能将药物最大限度地运送到靶区，使药物在靶区浓集直接作用于病变组织，延长药物作用时间，减少用药量和药物的毒副作用。值得一提的是，博瑞医药依托靶向高分子偶联平台研发的1.1类新药BGC0222已获得临床默示许可，适应症：结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、小细胞肺癌、胃癌及脑胶质瘤等实体瘤。
目前，抗体药物仍然是目前制药圈的主流研究方向之一，而抗体偶联药物也是一个热门的发展方向，在其中又再次衍生了多种不同的开发方向。抗体与其他药物的偶联在临床前和少数的临床数据中都显示了积极的潜力。我们期待这些药物早日进入临床，造福更多患者。参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/avidity-to-transition-into-clinical-company-in-2021/
2.https://www.aviditybiosciences.com/
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