RNA疗法引领“革命”！癫痫治疗或将迎来新时代

癫痫影响着全世界5000多万人，使其成为最常见的神经系统疾病之一¹。过去30年里，先后有20多种抗癫痫药物上市，但大多数抗癫痫药物不会改变癫痫的病程，基本上是“对症治疗”，仍有超过30%的患者发展为药物难治性癫痫。寻找新的治疗靶点和开发有效的药物来预防或逆转癫痫发生和进展，是临床和临床前研究的重要目标²。
信使RNA （mRNA）疫苗在抗击COVID-19大流行中取得了成功，引发了人们对探索基于RNA的疗法作为神经系统疾病治疗潜力的兴趣¹。
Q：RNA疗法是什么？
A：RNA疗法是指利用有治疗疾病功能的核酸从根源上调控致病基因表达的疗法³。
主要包括靶向RNA的小分子药物、反义寡核苷酸（ASO）、小干扰RNA（siRNA）、微小RNA（miRNA）、RNA适配体（Aptamer）、小激活RNA（saRNA）、基因组编辑，以及外源表达递送的mRNA等。

Q：RNA疗法为何能成为难治性癫痫的新希望？
A：癫痫的发生与发展往往伴随着基因表达的异常，这种异常影响了整个调节炎症、神经胶质增生、突触结构和神经元功能途径的基因网络⁴。
与目前只针对离子通道和受体的抗癫痫药物不同，RNA治疗可以直接在基因水平进行干预。RNA药物可以针对非编码RNA如microRNA、ncRNA和环状RNA，也可以针对mRNA。靶向非编码RNA在散发性、非遗传性癫痫中有治疗希望，而靶向mRNA在儿童单基因癫痫中有治疗希望¹。
临床前研究强调了RNA疗法治疗癫痫的潜力。NEUmiRNA治疗公司已经成功地为一种新的疾病靶点设计了有效的选择性RNA药物，这种药物能够在模拟颞叶癫痫的临床前模型中前所未有地消除耐药性和根治慢性癫痫。
这些实验还发现，癫痫症状的消失比药物暴露更持久，表明这种RNA药物具有显著的疾病修饰特性，具有治疗癫痫的潜力¹。
Q：RNA疗法在难治性癫痫疾病的应用前景如何？ A：在癫痫的RNA治疗中，反义寡核苷酸是目前的首选方式⁵。人们对反义寡核苷酸药物的开发非常感兴趣，尤其是针对Dravet综合征，这是一种罕见的遗传性癫痫性脑病，始于婴儿期，可引起癫痫发作，传统抗癫痫药物治疗效果不佳^1,5。
Stoke公司开发了一种反义寡核苷酸药物（名为STK-001），旨在纠正钠通道基因的突变，这种突变导致多达80%的Dravet 综合征病例。该公司最近报告了两项正在进行的1/2a期研究（MONARCH和ADMIRAL）和SWALLOWTAIL开放标签扩展研究中，使用STK-001治疗的安全性和有效性数据。
这些数据表明，接受多次剂量 STK-001治疗的2至18岁患者具有临床获益。观察到的惊厥发作频率减少以及认知和行为显著改善，支持了在高度难治性患者群体中进行疾病修饰的潜力¹。

▍小结RNA疗法针对的是病因而不仅仅是癫痫症状，这种疗法为未来疾病缓解和潜在的治疗药物开发提供了希望。当然，治疗癫痫的RNA药物是通过鞘内注射给药的，这与小分子药物的口服给药方式不同。
然而，尽管存在这一缺点，我们仍然相信，随着鞘内注射技术的进步、在其他疾病中的频繁使用，以及每年只需要两到三次给药的便利性，这些机遇与优势都将促进RNA药物在临床的使用。癫痫治疗或将迎来新的时代，为患者带来更好的选择和希望。
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参考文献：1.RNA Therapeutics Will 'Change Everything' in Epilepsy - Medscape - Nov 07, 2023.2.齐婧, 等. 癫痫治疗模式的转变：抗癫痫发生和疾病修正治疗. 中华神经科杂志. 2022;55(8):801-806.3.杨若南, 等. RNA疗法产业发展态势分析及建议.中国生物工程杂志. 2021;41(Z1):162-171.4.赵午骏, 等. 非编码RNA在癫痫发病机制中的研究进展. 中华神经科志. 2021;54(01):48-54.5.Hansen SN, et . RNA therapeutics for epilepsy: An emerging modality for drug discovery. Epilepsia. 2023 Sep 13.

温馨提示：科普文章不提供专业诊疗意见，具体诊疗请在专业医生指导下进行，文中插图均来自：视觉中国

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