解读与讨论：为什么脓毒症临床试验好多都是阴性结果？
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本文由河北省邢台市人民医院 赵星 整理；火凤凰翻译组出品；
来源：Lancet Respir Med. 2017 Aug;5(8):610-611.
作者：Jean-Louis Vincent
引言
脓毒症在临床中较为常见，定义为继发于严重感染后危及生命的器官功能障碍。过去30年我们积累了对于脓毒症病理生理的深刻认识，并提出了许多新的治疗策略。其中许多方法已在临床前研究中取得令人欣喜的结果，并进入临床试验，以期能改善脓毒症的预后。其中一些干预措施在早期试验中已初见成效，并正在进行大样本、多中心、随机对照试验。然而，成果仅到此为止。目前的研究表明尚无一项措施能真正改善患者预后。因而，当前针对脓毒症的治疗仍局限于抗生素、感染源控制、血流动力学复苏。许多试图改善脓毒症预后的尝试均以失败告终。这也不得不促使我们对该领域的临床研究进行重新审视。本文旨在分析这些临床试验失败的详细原因，以期为未来临床研究提供建议。相信本文对临床医生的参考价值也很大。
异质性明显，因而不能一刀切
脓毒症不是一种疾病，而是与某种感染性疾病相关的异质性比较强的综合征。脓毒症可以由各种不同的病原菌引起，影响不同器官，导致多种不同病理过程相互作用。宿主和病原菌存在遗传变异，合并症以及感染的时间过程可影响疾病的表现。这些因素共同构成了所谓的PIRO：P代表倾向（即患脓毒症之前的因素，如基因因素、合并症、免疫抑制、嗜酒等），I代表感染（微生物，感染部位），R代表反应（宿主反应程度和类型，包括PCT水平及其他标志物），O代表器官功能障碍（类型和受累器官的严重度）。上述多重因素以及即便是随机组合效应就可以解释脓毒症表型的多样性。这些异质性的存在导致了较强的干扰，使得我们很难发现某一干预措施在脓毒症中的作用。基于此，即使在大多数临床试验中证实有效的干预措施并不会在所有脓毒症患者中有效。
终点事件不应唯死亡率论
脓毒症临床试验中常应用死亡率作为主要的研究终点，即使近年来研究期限将随访时间延长到90天。事实上，死亡率受很多因素影响，包括原发疾病，发病率，非脓毒症相关事件，临终决定等，这使得研究终点并非很确切。在肿瘤学的许多研究中，已使用无进展生存代替粗死亡率作为主要的研究终点。在ICU 中，我们可根据某一项干预措施所期望的结果，使用诸如器官功能障碍、ICU获得性感染等作为观察终点。现在越来越多的研究正将这些终点指标纳入研究设计中。当然，死亡率不能被完全摒弃，但可以与并发症联合使用，或者可以作为一个安全性变量，而不是作为一项终点本身。
基础研究转化存在诸多困境
除了异质性问题外，所选择的某些治疗措施是否恰当值得反思。几乎所有获得可观结果的基础研究都是采用的是基于老鼠的脓毒症模型。然而，这些实验模型存在一些不可忽视的局限性。包括缺乏与临床实际情况的相似性；常常使用健康动物做实验；还有就是使用的某项干预措施通常是在脓毒症诱导前或后不久。此外，基础研究观察期短也是一个不足之处。不同的脓毒症模型也有各自的不足。比如，内毒素诱导的脓毒症模型仅模拟了活菌所致脓毒症的一部分过程。同样，通过盲肠结扎或穿刺所致的腹膜炎模型其结果在不同研究结果差异很大，而通过肺炎与直接静脉输入细菌又通常不能导致脓毒症。最后，老鼠与人类免疫系统不同，最典型的例子是脑膜炎球菌不能感染非人类哺乳动物，而其所造成的脑膜炎则是患者发生脓毒症最严重的形式。据观察，鼠类和人类外周中白细胞的转录反应仅有50%相似性。因此，许多基础实验所得到的结论在开展临床随机试验前需谨慎套用，在转化研究中更要付诸努力。
基于免疫调理研究或有重大突破
调理免疫反应是热点研究方向之一。促炎症介质在脓毒症发病机制中的作用是第一个被发现的，针对相关治疗的药物因而也主要是基于抗炎。然而，在调节促炎症反应的研究的道路上，尽管基于动物模型的研究取得很大成功，临床试验结果却令人失望。的确，越来越明显的是，脓毒症还导致很多患者处于长期抗炎症反应状态并引起获得性免疫抑制，从而引出免疫失调的概念。一部分患者中由于全身性炎症反应很短暂，以致于在其首次评估时就已经存在抗炎症反应状态。
因而，调节脓毒症诱导的免疫抑制可能有助于预防继发性感染。目前已有部分调理免疫的药物进入2期或3期临床试验，包括逆转单核细胞失活（γ-干扰素，粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）；抑制脓毒症诱导的细胞凋亡（白介素-17，白介素-15）；以及调节免疫通路关键节点（抗程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡配体-1抗体）。这些正在进行的临床试验将着眼于免疫抑制的患者（如低单核细胞HLA-DR或淋巴细胞减少症）。然而，这些研究的关键短板在于，循环细胞可能不能完全反映非循环细胞的免疫状态。此外，免疫系统中的不同免疫细胞可同时被激活或失活。
结论
总之，脓毒症不应考虑为一种疾病，而是需要研究并实施个体化治疗的一种复杂的紊乱状态。宿主与病原体相互作用的特殊性要求我们在将基础研究成果向临床转化的过程中深思熟虑。临床试验应在认定很有可能导致受益的患者人群中进行开展。对此，生物标志物可能有所帮助，以生物标志物为推动的研究思路正开始用于脓毒症的研究当中。我们应该时刻接受死亡率不是唯一研究终点的观点。在患者管理中，我们还应该认同改善器官功能障碍或预防ICU获得性感染也是一个重要的进步。在不久的未来，我们不再关注所谓的脓毒症药物，而是关注对具有特定脓毒症表型患者的特异性干预，以便能在正确的时间为正确的患者给予正确的治疗（完）。
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讨论：对于上述临床研究中的唯死亡率[主要终点]的话题，本平台三年前即有同样的观点，感兴趣点击阅读：心脏骤停您会放弃使用亚低温治疗吗? 如今的临床试验对价值体系构成了很大的冲击。基于多中心高质量RCT研究不断出炉，迫使指南不断更新，但也造成了很多临床医生的困惑：这也不好用，那也不好用，那我该用什么？Vincent教授本文的几个思考点是否对你有所启发？欢迎就此问题展开交流，在右下角写留言处撰写并提交即可。