案例评析｜"左旋奥硝唑"医药用途专利的现有技术抗辩的审查

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导语｜

对于已知化合物的药用用途而言，应当以权利要求中明确记载的药用用途确定其保护范围。由于涉案专利权利要求1并未对毒性问题进行限定，在审查现有技术抗辩时无需考虑毒性问题。针对现有技术抗辩是否成立，虽然证据1公开了奥硝唑的活性，并且拆分了奥硝唑获得了左旋奥硝唑和右旋奥硝唑的手性对映体，但本领域技术人员知晓，拆分出的单一手性对映体之间生物活性亦可能存在多种情形，本领域技术人员对拆分获得的左旋奥硝唑和右旋奥硝唑，不能合理预期其生物学活性。因此，证据1结合证据2未公开左旋奥硝唑具有用于制备抗寄生虫感染药物中的用途。

供稿：艾可颂，赵云虎

裁判文书请戳

基本案情

上诉人（原审被告）：湖南华纳大药厂股份有限公司上诉人（原审被告）：大连中信药业股份有限公司被上诉人（原审原告）：南京圣和药业股份有限公司南京圣和公司于2005年7月8日向国家知识产权局提出涉案专利申请，2007年3月21日获得授权，该专利权目前仍在有效期内。南京圣和公司主张被诉侵权产品落入涉案专利权利要求1、2、9的保护范围。涉案专利权利要求1、2、9分别为：“1.左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染的药物中的用途。2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于将左旋奥硝唑为适合临床使用的抗寄生虫感染的药物制剂，所述制剂包括口服制剂、静脉给药制剂及阴道给药制剂。9.根据权利要求1-8任一项所述的用途，其特征在于所述寄生虫感染为阴道毛滴虫感染。”涉案专利说明书背景技术部分记载：“左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋体，奥硝唑为硝基咪唑类衍生物，是一种强力抗厌氧菌及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后新研制成的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物……中国有从奥硝唑消旋体通过酶法拆分得左旋、右旋奥硝唑（见CN1400312A）的专利申请，但未对左旋、右旋奥硝唑及消旋奥硝唑进行药理药效比较研究，也从未公开它们的药效活性之间的区别。”该专利说明书发明内容部分记载：“临床使用表明奥硝唑具有很好的治疗厌氧菌感染的效果，但也存在一些不良反应。本发明人通过对奥硝唑的左旋体进行药代动力学、药效学、毒理学、一般药理学等试验研究，发现左旋奥硝唑药代动力学特性优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑，且中枢毒性低于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑。急性毒理研究显示……由此可见，左旋奥硝毒性作用比消旋奥硝唑更低，安全性相对要高。将左旋奥硝唑组、右旋奥硝唑组和消旋奥硝唑组分别静脉给药2周对非啮齿类动物Beagle犬的毒性试验表明左旋奥硝唑与右旋奥硝唑及消旋奥硝唑相比中枢毒性更低，用药更加安全。在一般药理作用试验中考察了左旋奥硝唑、右旋奥硝唑及消旋奥硝唑对小鼠中枢神经系统的影响。试验结果表明，左旋奥硝唑对中枢神经的抑制作用与右旋奥硝唑和消旋奥硝唑相比明显降低。基于上述实验，发明人对左旋奥硝唑在治疗寄生虫感染(包括小鼠阴道毛滴虫感染和小鼠盲肠阿米巴虫感染)的治疗作用方面进行了药效学研究，发现左旋奥硝唑在治疗寄生虫感染(包括小鼠阴道毛滴虫感染和小鼠盲肠阿米巴虫感染)的治疗作用方面要优于右旋奥硝唑和消旋奥硝唑。”2015年1月6日，南京圣和公司的“国家一类新药左奥硝唑原料及制剂的研制与产业化”项目荣获“2014年度江苏省科学技术一等奖”。南京圣和公司公证证据保全了湖南华纳公司和大连中信公司一系列的销售和许诺销售被诉侵权产品的信息。如会展、官网、第三方网站等。经比对，双方当事人一致确认被诉侵权产品落入涉案专利权的保护范围，但湖南华纳公司、大连中信公司主张被诉侵权产品使用的是现有技术。一审法院主要观点

被诉侵权产品用于制备抗寄生虫感染的药物的关键并非在于左奥硝唑具有与奥硝唑同样的治疗寄生虫感染的疗效，而是在于左奥硝唑在治疗寄生虫感染的应用中相较于奥硝唑等硝基咪唑类药物具有更低的毒性及更高的安全性。这一点也能得到涉案专利说明书中发明内容部分关于左奥硝唑经过药代动力学、毒理学、药效学等实验研究得出其中枢毒性低于奥硝唑及右奥硝唑这一结论的印证。而湖南华纳公司、大连中信公司举证的现有技术抗辩的资料中仅涉及了奥硝唑的医药用途及拆分制备左、右奥硝唑的方法，不但未提及左奥硝唑用于制药会相较于奥硝唑降低毒性，甚至未给出通过选择异构体来获得降低毒性的更优技术效果的技术启示。因此，湖南华纳公司、大连中信公司所举证的现有技术抗辩证据无法证明被诉落入专利权保护范围的全部技术特征与现有技术方案中的相应技术特征无实质性差异，湖南华纳公司、大连中信公司的现有技术抗辩不能成立。

二审法院

二审中，除了现有技术抗辩外，上诉人还另行主张了先用权进行抗辩。

二审法院认为，专利法第六十二条规定，在专利侵权纠纷中，被控侵权人有证据证明其实施的技术或者设计属于现有技术或者现有设计的，不构成侵犯专利权。《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第十四条第一款规定，被诉落入专利权保护范围的全部技术特征，与一项现有技术方案中的相应技术特征相同或者无实质性差异的，人民法院应当认定被诉侵权人实施的技术属于专利法第六十二条规定的现有技术。

1.关于涉案专利权保护范围的界定

本案中，各方当事人对于涉案专利的保护范围和现有技术抗辩是否应当考虑毒性降低的技术效果认识不一。在现有技术抗辩认定中，专利权的保护范围是现有技术比对的前提，合理确定专利权的保护范围，对于现有技术比对至关重要。对此，本院分析如下：

首先，根据专利法第五十九条第一款的规定，发明专利权的保护范围以其权利要求的内容为准。涉案专利权利要求1仅记载了左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染药物中的用途，毒性问题未在权利要求1中进行限定。

其次，已知化合物的药物用途发明系基于发现已知化合物的新性能并利用此新性能而作出的发明。涉案专利获得授权的核心不在于左旋奥硝唑化合物本身，而在于其针对特定适应症制备药物的发现和应用，因此涉案专利本质上是一种药用用途发明专利，属于方法发明。对于已知化合物的药用用途而言，应当以权利要求中明确记载的药用用途确定其保护范围。由于涉案专利权利要求1并未对毒性问题进行限定，在审查现有技术抗辩时无需考虑毒性问题。

再次，左旋奥硝唑相比奥硝唑具有更低的毒性是左旋奥硝唑在用于制备抗寄生虫感染的药物这一用途中的技术效果，并且该技术效果是左旋奥硝唑本身所固有的属性。即便在现有技术抗辩中考虑左旋奥硝唑毒性降低的技术效果，由于该技术效果是左旋奥硝唑化合物本身所固有的属性，事实上亦不会影响本案的现有技术抗辩的结论。

因此，涉案专利的侵权比对和现有技术抗辩均无需专门考虑左旋奥硝唑毒性降低的技术效果，湖南华纳公司、大连中信公司的该项主张成立，本院予以支持。

2.关于湖南华纳公司、大连中信公司主张的现有技术抗辩能否成立

湖南华纳公司、大连中信公司主张左旋奥硝唑在制备抗寄生虫感染药物的用途已被证据1结合证据2所公开，其中证据2是作为公知常识性证据。对此，法院认为，证据1公开了奥硝唑的结构式及其医药用途，能够治疗严重的肝和肠阿米巴病、贾第虫病、泌尿生殖道滴虫病和细菌性阴道病，并公开了拆分奥硝唑得到左旋奥硝唑和右旋奥硝唑的方法。证据2虽然公开了美国食品与药物管理局（FDA）规定对于含有手性因素的药物倾向于开发单一的对映体产品。但是亦明确指出根据药物立体选择性的不同特点，手性药物的生物活性具有多种不同情形：两种对映体的作用相同；两种对映体的作用相反；一种对映体具有药理活性，另一种活性弱或无活性；两种对映体具有不同的药理活性；一种对映体具有药理活性，另一种对映体具有毒性作用；对映体的作用互补性等。可见，虽然证据1公开了奥硝唑的活性，并且拆分了奥硝唑获得了左旋奥硝唑和右旋奥硝唑的手性对映体，但本领域技术人员知晓，拆分出的单一手性对映体之间生物活性亦可能存在多种情形，本领域技术人员对拆分获得的左旋奥硝唑和右旋奥硝唑，不能合理预期其生物学活性。因此，证据1结合证据2未公开左旋奥硝唑具有用于制备抗寄生虫感染药物中的用途。

综上，湖南华纳公司、大连中信公司主张的现有技术抗辩缺乏事实和法律依据，本院不予支持。原审法院在现有技术抗辩的认定中引入了毒性特征，系对涉案专利权利要求保护范围的不当解读，但未影响其关于现有技术抗辩不能成立认定结论的正确性。

（二）关于湖南华纳公司、大连中信公司主张的先用权抗辩能否成立

专利法第六十九条第一款第二项规定，在专利申请日前已经制造相同产品、使用相同方法或者已经作好制造、使用的必要准备，并且仅在原有范围内继续制造、使用的，不视为侵犯专利权。《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第十五条第二款、第三款规定，有下列情形之一的，人民法院应当认定属于专利法第六十九条第二项规定的已经作好制造、使用的必要准备：（一）已经完成实施发明创造所必需的主要技术图纸或者工艺文件；（二）已经制造或者购买实施发明创造所必需的主要设备或者原材料。原有范围，包括专利申请日前已有的生产规模以及利用已有的生产设备或者根据已有的生产准备可以达到的生产规模。先用权人在专利申请日后将其已经实施或作好实施必要准备的技术或设计转让或者许可他人实施，被诉侵权人主张该实施行为属于在原有范围内继续实施的，人民法院不予支持，但该技术或设计与原有企业一并转让或者承继的除外。

1.关于对湖南华纳公司、大连中信公司二审主张的先用权抗辩应否审理的问题

南京圣和公司主张，湖南华纳公司、大连中信公司在原审程序中未提起先用权抗辩，其在二审提出的先用权抗辩不应予以审查。对此，本院认为，《最高人民法院关于适用〈中华人民共和国民事诉讼法〉的解释》第一百零二条第一款规定，当事人因故意或者重大过失逾期提交的证据，人民法院不予采纳。但该证据与案件基本事实有关的，人民法院应当采纳，并依照民事诉讼法第六十五条、第一百一十五条第一款的规定予以训诫、罚款。根据该条规定，对于逾期举证的证据，人民法院并非一概不予接受。如果逾期举证的证据与案件基本事实有关，人民法院应当采纳。考虑到湖南华纳公司、大连中信公司主张的先用权抗辩与其在一审中已经提出的现有技术抗辩具有密切关系，且关系到两公司能否继续制造、销售被诉侵权产品，故从查明事实和实质解决纠纷角度出发，本院对湖南华纳公司、大连中信公司主张的先用权抗辩证据予以接受，并将之作为案件争议焦点予以审理。

2.关于湖南华纳公司、大连中信公司主张的先用权抗辩能否成立的问题

先用权抗辩系在采用在先申请制的背景下，为合理平衡专利权人与在先实施该发明创造或者为实施已作好必要准备的人所作出的制度设计。

首先，关于湖南华纳公司、大连中信公司二审提交的证据1。该证据中三份《批生产记录》均为湖南华纳公司自制的材料，仅《检验报告书》上盖有长沙市华美医药研究所的公章，在无其他证据佐证的情况下，不足以证明两公司已实际生产了左旋奥硝唑并用于制备抗寄生虫感染的药物。

其次，关于湖南华纳公司、大连中信公司二审提交的证据2、证据3。证据2新药上市申报材料中，大部分资料显示的试验终止日期晚于涉案专利申请日，早于涉案专利申请日的18号文件左奥硝唑一般药理学的试验资料及文献资料、19号文件急性毒性试验资料及文献资料显示的研究机构均为案外人沈阳中海公司。证据3-1国家食品药品监督管理局审批意见通知批件、证据3-2药智网查询的左奥硝唑药品申报信息，所涉主体均为沈阳中海公司、长沙市华美医药研究所。根据专利法第六十九条的规定，可以提起先用权抗辩的主体是专利申请日前已经实施或者准备实施专利技术的先用者，除此之外其他主体并不具备主张先用权抗辩的资格。而根据《最高人民法院关于审理侵犯专利权纠纷案件应用法律若干问题的解释》第十五条第三款的规定，除非先用权人将技术或设计与原有企业一并转让或者承继，否则先用权人在专利申请日后将其已经实施或作好实施必要准备的技术或设计转让或者许可他人实施，被诉侵权人主张该实施行为属于在原有范围内继续实施的，人民法院不予支持。根据前述规定，湖南华纳公司、大连中信公司既不是前述先用权证据的实施主体，也没有证据证明两公司与沈阳中海公司、长沙市华美医药研究所存在企业主体上的转让或承继关系。因此，湖南华纳公司、大连中信公司就前述证据不具备提起先用权抗辩的主体资格。

最后，对于新药制造而言，从研发到临床试验再到药品申报、制药上市是一个需要经历多环节、持续多年的复杂过程，任何一个环节出现问题都可能导致该药品无法上市。本案中，即便根据证据2中早于涉案专利申请日的18号文件左奥硝唑一般药理学的试验资料及文献资料、19号文件急性毒性试验资料及文献资料的记载，认定湖南华纳公司作为药品注册申请人参与了左奥硝唑片剂的部分研究工作，但根据南京圣和公司二审提交的湖南华纳公司的招股说明书的记载，湖南华纳公司开展的左奥硝唑片剂Ⅱ期临床试验在2008年5月仍属于实验室规模，故在案证据尚不足以证明湖南华纳公司、大连中信公司在涉案专利申请日前，已经作好制造被诉侵权产品的必要准备。

综上，湖南华纳公司、大连中信公司主张的先用权抗辩证据不足，本院不予支持。

（三）关于原审法院判令停止侵权的方式是否正确

湖南华纳公司、大连中信公司主张即使认定两公司构成侵权，原审法院也应当判令其停止在被诉侵权产品说明书上标注“抗寄生虫感染的用途”以及“降低毒性”等字样，而不应抽象地判令其停止侵害涉案专利。对此，本院认为，由于湖南华纳公司、大连中信公司实施涉案专利技术的方式并不限于在被诉侵权产品说明书上标注左奥硝唑片剂的制备用途和降低毒性等方式，还包括通过展会、广告宣传等方式许诺销售左奥硝唑片剂等其他方式。而且，本案尚无证据证明在涉案专利申请日前，左旋奥硝唑已具有涉案专利所限定的制备抗寄生虫感染以及第200510068……号专利所限定的制备抗厌氧菌感染两项药用用途之外的其他用途并作为药物上市使用。在案证据显示湖南华纳公司、大连中信公司制造、销售、许诺销售的被诉侵权产品也仅是明确了其作为治疗厌氧菌及原虫感染的用途，故原审法院判令两公司停止对涉案专利权的侵害并无不当。湖南华纳公司、大连中信公司的该项主张缺乏事实和法律依据，本院不予支持。

此外，由于（2020）最高法知行终476号行政判决已认定涉案专利权有效，故湖南华纳公司、大连中信公司关于应当驳回南京圣和公司起诉的上诉主张没有事实和法律依据，本院不予支持。

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