深度|在中国研发孤儿药

导读

少数药企开始试水，仍难以跟上全球孤儿药市场热潮；为罕见病患者研发药品困难重重，根源在哪？

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△图片来源：视觉中国

“在中国做孤儿药是很痛苦的事情。最大的痛苦就是我有药，那边有病人，就是送不过去。”2019年是王海盛在中国做孤儿药的第七个年头。他目前是一家新药研发咨询机构的创始人，回忆以往数次药品研发商业化过程中的困境，他对国内的研发并不乐观。

孤儿药是用于治疗罕见病的药物，由英文“Orphan Drug”直译而来。罕见病是一类发病率极低的疾病总称，这类疾病多具遗传性，如肌萎缩性侧索硬化（ALS）、戈谢病。目前，罕见病尚无官方定义，中华医学会遗传分会提出，患病率低于五十万分之一或新生儿发病率低于万分之一为罕见病。以此估算，中国罕见病患病人数约2000万。

孤儿药通常价格昂贵。罕见病单病种人群少，药物研发难度大、费用高，且市场规模小，必须通过高昂定价弥补利润，这又要求强大的支付体系支撑，在中国，鲜有药企涉足孤儿药研发。

2013年，王海盛第一次在中国尝试涉足孤儿药研发。彼时，注射用匹杉琼刚刚在欧洲获批上市，用于治疗多次复发或难治性的侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤，成为该类疾病在欧洲第一个用药方案。王海盛了解到，亦有中国患者到海外求购该药，便将该药物引进中国进行仿制，满足国内需求。

事情并非想象中顺利。2013年起，王海盛花了近三年，投入近300万元，完成了药物临床前研究和实验，但后期临床试验需再投入数百万元，超出王海盛能力范围。能不能把项目转让出去？经历数十次商业谈判后，其他药企和投资机构都对这个项目表示否定。

拒绝的理由出奇一致。“在中国做孤儿药研发，从商业角度很难说服别人，由于单病种患病人数少，市场天花板很低，企业资源有限的情况下，肯定愿意去做投资回报比更大的事情。”王海盛说。

什么是中国的孤儿药？

“中国连孤儿药的定义都还不清楚，现在基本美国说是孤儿药，我们就说是孤儿药，但其实两国的流行病学是不一样的。”王海盛告诉财新记者，缺乏明确的罕见病定义是中国孤儿药研发的第一道难关。

事实上，各国对罕见病的定义不尽相同，孤儿药的界定因此产生差异。例如，美国定义罕见病为患病人数小于20万人的疾病，欧盟则定义患病率低于二千分之一的疾病为罕见病，中国台湾定义患病率低于一万分之一的疾病为罕见病。

目前，中国尚无罕见病官方定义，使得孤儿药研发缺乏依据。“在美国，乙肝就是一种罕见病，但在中国情况完全不一样。同样，在美国不是罕见病的，在中国或许就比较罕见，中国企业如果都按照美国的定义来立项，很可能收不回成本。”王海盛表示。

商业模式困境

“药企确实不是很愿意做孤儿药，因为研发风险太大了。”庞贝氏罕见病关爱中心的负责人郭朋贺告诉财新记者，由于庞贝氏病治疗药物注射用阿糖苷酶α（美而赞）专利期已过，可以仿制，关爱中心曾于2017年联系国内药企仿制。但企业因为担心患者人数少，以及国外新药竞争，生产意愿并不强烈。

事实上，由于前端研发成本高昂，后端药品市场又缺乏保障，全球孤儿药研发热潮在中国遇冷。至今，在中国制药企业眼中，孤儿药生产依然是一个不成立的商业模式。

相对于常见病药物，孤儿药研发难度通常更大。中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）执行总裁康韦介绍，罕见病患者人群少、分布广，因此基础研究较为迟缓，且召集患者进行大规模、长时间临床试验的难度大，需要投入海量资源；此外，多数罕见病是遗传病，通常在儿童阶段发病，临床试验在道德和法律上都存在风险。

市场空间狭小进一步加剧孤儿药研发风险。“用同样的资金去研发一个药物，孤儿药最后使用者可能只有几千、几万，而常见病药物的受众可能有几十万、几百万，这里的市场风险是不一样的，在没有稳定的市场前，罕见病药物创新需要承担一定的风险。”吴斌对财新记者解释。

国内起步艰难

尽管尚未形成成熟市场，近年来中国罕见病鼓励政策逐渐增多，为中国孤儿药发展提供基础。不过，业内人士指出，即便在本土研发孤儿药，中国药企短期内的目标市场仍然不在中国。

伴随药审改革，孤儿药上市审批进程明显加快。2017年，原国家食品药品监督管理总局（CFDA）将罕见病纳入优先审评审批范围；2018年，国家药监局将9种孤儿药纳入优先审评审批程序；2019年初，上述9种孤儿药之一的脊髓性肌萎缩症新药Spinraza率先上市，审批周期不到6个月。

此外，罕见病保障有望得以提升。2019年2月11日，国务院总理李克强主持召开国务院常务会议，提出保障2000万罕见病患者用药，并对21个孤儿药实行进口环节增值税降税13%。

环境变化下，中国孤儿药产业逐渐起步。财新记者了解到，目前中国本土诞生了北海康成、应诺医药、北京科信必成医药科技发展有限公司等孤儿药研发企业。其中，北海康成建立了中国首个罕见病药物研发与商业一体化平台，通过引进国外技术、自主创新等方式推动孤儿药在中国上市。

如何支付？

同样高昂的定价下，孤儿药在全球市场和中国热度截然相反，在市场的另一端，支付体系起到决定性作用。

“如果要推动本土孤儿药企发展，我们首先要提供一个稳定的本土市场，给企业一个研发动力，这需要支付系统和其他配套的完善。”吴斌告诉财新记者。

在中国，孤儿药费用支出绝大部分由患者个人承担。面肩肱型肌营养不良症（FSHD）关爱组织发起人宁栢晟告诉财新记者，罕见病患者大部分无法正常工作，因病致贫情况很多，可支配资金非常有限，国家又没有配套支付机制的情况下，进一步阻碍了国内药企对于孤儿药研发的兴趣。

全球范围内，众多国家建立了完善的孤儿药支付体系。财新记者了解到，商业保险是美国孤儿药的最大支付方，在此之下，孤儿药的高昂定价得到支付体系支撑，企业获得研发动力，患者用药也得以保障。

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孤儿药也称罕见药，主要用于预防、治疗、诊断罕见病。由于罕见病患者人群少、市场需求少、研发成本高等原因，孤儿药在国内少有研发。而国外孤儿药又价格昂贵，如FDA批准的用于治疗罕见病杜氏肌营养不良（DMD）的Exondys 51（eteplirsen）注射液，一年费用高达200多万人民币，即便能在国内上市，患者也很难吃得起。

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