专访 | 华海徐波：浴火重生的背后，是对医药新政策的准确把握
2015年底的一纸公告，华海主动撤回了8个品种的上市申请，国内市场的产品线陷入面临断档的窘境，华海一时间跌入谷底、备受冷落；2017年底的再一纸公告，华海有7个品种、9个品规率先通过一致性评价，录入《中国上市药品目录集》，在这场药品质量提升大战中独占鳌头，被万人追捧……
2年时间，华海完成了V形反弹，如同浴火重生。更值得期待的是，华海重新申报的缬沙坦片、缬沙坦氢氯噻嗪片被CDE以“海内外共线”为由纳入优先审评，将为华海激战国内市场提供弹药。而且在未来，华海还有更多的品种可以按照同样的路径实现弯道超车。
在这耀眼成绩背后，华海具体做了哪些工作？那些主动撤回的产品，现在都怎么样了？出口海外产品是否会全部转报国内？带着诸多疑问，医药魔方新年伊始采访了华海药业副总裁、中国区注册业务负责人徐波先生。
华海药业副总裁、药品注册委员会副主席徐波
撤回是为了更好地回归
2015年11月30日，华海药业发布了主动撤回米格列奈钙片、非布司他片、拉莫三嗪片、缬沙坦片、缬沙坦氢氯噻嗪片、左乙拉西坦片、替米沙坦片和草酸艾司西酞普兰片等8个品种上市申请的公告。
亲自参与发布这则公告的徐波先生告诉记者自己当时的心情极其沉重。对于国内产品线布局相对单薄亟需新产品上市的华海而言，这是一个相当残酷的事情。尽管这8个品种中，拉莫三嗪片、缬沙坦片、缬沙坦氢氯噻嗪片、左乙拉西坦片、替米沙坦片、草酸艾司西酞普兰片等6个品种已经在欧美批准并规模化上市销售，非布司他片也已经完成美国的临床研究，正在申请注册批准中。
为什么要这么做？作为一个上市公司，大规模撤回新产品上市申请不担心对股价造成巨大冲击吗？徐波向医药魔方记者坦言，虽然他有信心华海的品种不存在临床数据弄虚作假等真实性问题，但是基于当时国内临床机构的现状和临床自查以来已经发现的问题，申报资料中难免存在不规范之处。再加上CFDA的高压政策和严厉程度，以及临床研究机构、合同研究组织的建议，所以做出了这样一个对公司来说艰难而又果断的决定。
“华海药业是一家上市公司，当时也是在谨慎评估撤回和不撤回的后果。依据我个人对药品注册工作的理解和判断，我认为撤回是更好的选择。发布撤回公告的前几天，我刚好一直在广州出差，只能通过长途电话和董事会持续沟通。CFDA针对撤回重新申报品种提供了优先审评政策，我相信我们很快就可以重新回来”，徐波说道。
徐波所说的优先审评政策是CFDA在2015年11月11日发布的《国家食品药品监督管理总局关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号)》，文件明确指出“申请人在中国境内用同一生产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请给予优先审评通道”，同时，“申请仿制药注册的企业可以选择撤回已申报的注册申请，改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报。对上述重新申报的注册申请实行优先审评审批，批准上市后免于进行质量和疗效一致性评价”。
华海在撤回这些品种后基于两点重新开展了评估工作。一是，如果这些品种已经在美国获批（做过BE），就转报到中国来，节省再做BE的时间和相关成本。第二，基于市场考虑，没有市场需求的项目就当机立断地选择暂停，重点针对一些有市场需求的产品进行继续开发，在国内做了衍生性的BE。
徐波说，受益于总局的“中美双报”政策红利，在撤回的品种中，缬沙坦片、缬沙坦氢氯噻嗪片等品种以“海内外共线”为由相继获得了优先审评通道。同时，依据总局2017年的第100号文，可使用境外上市申报的生物等效性研究、药学研究数据等技术资料向国家食品药品监督管理总局提出上市申请。这样可以以华海美国上市申报资料为基础，快速转报国内。
一致性评价大赢家
2017年12月29日，CFDA公布了第一批通过仿制药质量和疗效一致性评价的药品目录，包括13个品种、17个品规，涉及7家生产企业，其中华海药业独占7个品种、9个品规，成为最大赢家。而且根据华海后来公告的信息，第一批通过一致性评价的7个品种，国内研发申报费用普遍在300万元以下，这与大家对一致性评价成本的认知似乎有很大出入。
徐波解释道，在国家大力推行一致性评价出台之前，中国做一个品种BE的花费最低可能只需要二三十万元。一致性评价出台后对处方工艺、体外溶出以及BE研究的技术要求都提高了，再加上BE机构的资源一下子紧俏起来，一个品种的评价费用就涨到了600万以上，甚至是超过千万。这对于一部分研发经费捉襟见肘的企业而言，的确是一笔巨大支出。
华海对于一致性评价的态度非常积极而且做了充分的准备。作为药品注册政策研究专家，徐波一直高度重视药品申报策略的研究，认为这是药品注册工作最重要的顶层设计，因此，华海注册团队对总局文件也进行了细致而深入的研究。在采访过程中，徐波向记者娓娓道来CFDA文件的细节变化。他说，总局在推进“一致性评价工作”方面也是有章可循的，并不是一蹴而就。
举个例子，我们最早看到的“海内外共线产品”一致性评价鼓励政策出自CFDA在2016年5月26日发布的106号文第十一条，文件指出“在中国境内用同一条生产线生产上市并在欧盟、美国或日本获准上市的药品，视同通过一致性评价”。这个政策最初可能只考虑到了外资药企在中国的生产基地生产的原研地产化品种，并没有把做制剂出口的境内企业考虑进去。
总局后来在与企业反复沟通和周密调研后，在2017年8月25日发布了第100号文，其中第九条是支持中国境内企业已在欧盟、美国或日本批准上市的药品在中国上市，细化为三种情况：一是针对“欧、美、日和中国已上市，且采用同一生产线同一处方工艺生产”的情况。这部分是覆盖了2016年106号的第十一条；二是针对“欧、美、日和中国已上市，但采用不同生产线或处方工艺不一致”的情况；三是针对“欧、美、日已上市，中国未上市”的情况。
“适用以上三种审批后可视同通过一致性的品种，对申报资料的要求也不相同。因此说，总局在推一致性评价的时候，还是从产业实践角度出发，科学落地这项政策。在政策逻辑理顺之后，华海的一致性评价之路就顺畅多了”，徐波说道。
不过徐波告诉记者，CDE在审批一致性评价申请过程中的严格程度也是前所未有，甚至专门成立了一个审评小组集中审理华海这7个品种的一致性评价申报资料，包括概要和体外评价资料，要求必须是提供上市后商业化生产的数据，提供国外批准上市的和核查审计的系列证明文件，CDE对相关的DMF，体外溶出实验、参比制剂、工艺验证、人体生物学等效性（BE）等资料都进行了严格的审查。其中BE是仿制药一致性评价的最核心问题。对于准备尚不充分的企业而言，也许要经过多个轮次的预BE和处方工艺调整，才会顺利通过正式BE和CDE的一致性评价。
CFDA的2016年第106号文同时公布了需要在2018年底之前完成一致性评价的289个品种。这些品种涉及17740个药品文号，然而CFDA公布的首批通过一致性评价的品种仅有4个文号属于289品种。虽然距离2018年底完成一致性评价工作的大限越来越近，但在徐波看来，CDE丝毫没有为此而降低审评要求，CFDA对仿制药的监管也只会越来越严格。
更多的品种可以期待
2017岁末和2018年初的北京冬天寒意料峭，不过这个冬天对于华海反而春意盎然。这是因为，华海在国内一共上市了13个品种，已经有7个品种通过了一致性评价，华海成为众多仿制药企业羡慕和眼红的对象。
除了已经通过一致性评价的7个品种，华海在国内需要进行一致性评价的存量品种还包括奈韦拉平片、依非韦伦片、盐酸非索那定胶囊、盐酸舍曲林片、利培酮分散片和盐酸二甲双胍缓释片。
华海现有国内上市品种的一致性评价情况
徐波透露，奈韦拉平片这款治疗艾滋病的药物目前正在补充资料，会争取成为第二批通过一致性评价的品种；依非韦伦的原研商默沙东，华海是该品种的全球唯一代工厂，在默沙东的授权下，目前该品种已经进行了技术转移，华海持有生产文号，目前已经递交了通过一致性评价的的申请；而舍曲林片按照国内的技术要求正在进行一致性评价，进度会稍慢一些；其他几个品种如二甲双胍缓释片、利培酮分散片是改剂型的，还在开发中。华海的策略是集中优势将主要品种尽快通过，打破原研垄断，为老百姓提供媲美原研的高品质仿制药。
首批通过一致性评价药品清单公布以后，马不停蹄奔波了两年的徐波并没有轻松多少。为了拓展国内市场，华海的注册团队还有更多工作要做。徐波告诉记者：“华海此前是一家专注海外出口的高端仿制药企业。面对国内越来越强劲的高端仿制药需求，特别是国家在一致性评价、优先审评方面出台了一系列有利于制剂出口企业的政策文件，华海没有理由不更加重视中国市场，目前华海已经决心要大力拓展国内市场了”。
华海在海外上市了35个品种，国内只上市了13个品种。在问到华海会不会把海外品种all in 国内市场这一问题时，徐波笑言道：从市场角度，中美两国的市场需求还是存在一定差异的。海外品种是否全部回归还不敢肯定。不过华海有一个衡量标准，倘若中国市场需要，又正好是比较好的品种，肯定会选择回来。目前徐波也正负责在北京组建团队，大量招聘注册人才，争取在未来两到三年，集中力量将华海出口海外的优质品种引入国内。同时华海在生物新药，生物类似药，小分子创新药领域也有多个品种申报。
根据医药魔方数据库的统计，华海的海外上市品种中，已经有缬沙坦片、盐酸多奈哌齐片、缬沙坦氢氯噻嗪片、盐酸度洛西汀肠溶胶囊、伏立康唑片、左乙拉西坦片按照新化药注册分类4类递交了国内上市申请。据徐波透露，缬沙坦片的技术审评已经完成。如果缬沙坦上市，将是真正意义上的国内第一个凭借“美国上市但未在中国上市、使用境外数据（包括BE数据）申报、按照新4类仿制药审批视同通过一致性评价”等政策红利完成弯道超车的口服固体制剂。
“如果缬沙坦片获批，就证明CFDA在2017年100号文制定的这条鼓励海外品种转报国内上市的政策路径是通畅的，后续华海也将有更多品种继续按照海外共线生产的途径申报CFDA上市。”徐波告诉记者。
外界普遍预期一致性评价和优先审评利好华海、恒瑞这类制剂出口企业，而华海“一地研发，多地申报”的模式也确实被众多国内企业竞相效仿。徐波向记者反复强调：总局最关心的是药品的疗效和质量，CDE并没有因为是海外回来的品种而降低尺度。在外界看来，只要欧美日批准的并在中国批准，可以视同通过一致性评价，这个“视同”绝对没有想象中的那么容易，前提是所有资料必须符合中国的技术要求。大家且不要存在侥幸心理，想打政策的“擦边球”，踏踏实实地把产品做好、把资料准备充分才是关键。
中国橙皮书是一致性评价最终目的
华海2017年7月4日发布公告，美国新泽西州联邦地方法院判决华海美国子公司普霖斯通的甲磺酸帕罗西汀胶囊不侵犯Sebala的专利权（美国专利号7598271），并确定Sebala的另外两个专利无效（美国专利号 8658663 和 8946251），华海在与原研药企业的专利挑战首轮交锋中取得胜利，彰显了中国仿制药企业的竞争力和以挑战原研药企专利形式推出首仿药的实力。8月22日，甲磺酸帕罗西汀胶囊ANDA获得美国FDA批准。
“很多不明就里的外行一听说华海打官司了，还以为华海快‘完了’。事实上，有实力与原研药打官司的国内企业并不多”，徐波笑道，“原研药在美国市场的定价通常都比较高，因此美国在政策上会鼓励仿制药企业向原研药发起挑战，加速仿制药上市。如果能首家挑战原研药专利成功（首仿），可以获得180天的市场独占期，并以原研药50%~80%的价格销售。抢到首仿的仿制药企业的收益会远超后期其他仿制药厂商，因此专利挑战对仿制药企业是极好的机遇”。
徐波进一步介绍称，美国橙皮书是美国药品专利链接制度的载体，各种专利信息在橙皮书上的标示非常明确，便于仿制药企业进行专利挑战。待原研药专利一到期，一般就会有大量仿制药上市，并被橙皮书收录。原研药和仿制药的标示也都非常清晰。从这个角度讲，国家推行一致性评价也是为了加快推进中国橙皮书的出台。
在第一批通过一致性评价品种名单公布的当天，《中国上市药品目录集》发布上线，这标志着“中国版橙皮书”正式与大家见面。华海通过一致性评价的7个品种（9个规格）也都被录入《中国上市药品目录集》。
徐波告诉记者，总局大力推行一致性评价一方面是为了提升现有国产仿制药的质量，更深远的意图则是推进中国橙皮书制度的建设。将通过一致性评价的品种直接载入《中国上市药品目录集》，这一做法与美国橙皮书完全一样。很高兴看到《中国上市药品目录集》的出台，这对中国制药行业具有里程碑意义。随着越来越多的药品被收入《中国上市药品目录集》，中国的药品信息会更加准确、透明，有利于整个行业的健康发展，而中国民众也能够用上质量更加安全可靠的药品。
徐波最后告诉记者，中国制药产业的发展深受政策的影响。毕局长自2015年起接管CFDA，结合曾在CDE工作过的感受，他看到了新一届总局监管者全面落实药品深化改革的决心和信心。华海在2015年底跌入谷底，在2017年底又爬上高峰，这般浴火重生的经历主要也是基于对国内医药新政策的准确把握。目前CFDA正以全球的规则和标准来对中国制药产业进行监管，期望逐步消除医药行业历史积弊，企业应该积极响应药监部门的政策，发掘对自己有利的机会。
医药魔方：参比制剂一度是困扰这次一致性评价推进工作的主要障碍，另外一方面则是临床资源，华海的一致性评价工作推进的比较顺利，在克服这些障碍方面有没有经验可以分享给业内？
徐波：华海的注册工作比较顺利。一方面是因为国家在政策层面给我们提供了“弯道超车”的机会；另一方面是因为华海长期专注制剂出口的一个先天优势。美国的新药一获批，就登上橙皮书，橙皮书上把原研药和专利药写的很清晰，如果要仿制的话，参比制剂都很明确了，因此开发符合美国标准的仿制药路径很清晰；而中国做一致性评价的参比制剂有个优选，首先是国内原研上市，其次是国外原研上市，最后是橙皮书参比制剂。华海的优势就是参比制剂很清晰，不存在找参比制剂。华海在做一致性评价时，只需要将美国申报的Etcd的资料翻译过来，再按照CFDA的120号文的技术要求及相关格式，补充完善相关资料后，进行申报。参比在中国很重要，譬如有些规格，原研在中国没有上市的，即便华海的该种仿制规格在美国卖得很多，CDE也不认可。
医药魔方：尽管前面提到华海这7个品种的一致性评价成本不高，但从CDE的公开文件上看，这7个品种都是有工艺变更的，那么会不会导致产品在后续大规模生产的时候成本上升？
徐波：对于已经在美国上市的品种而言，一致性评价不会造成生产成本的大幅提升，这是因为原料基本上都是华海自己的，辅料的成本又是可控的，包材的变更成本也是在预期范围内的。
从国家层面来看，一致性评价是为了提升我国药品的质量层次，鼓励国产药品替代原研药品，降低医药费用，这对医保控费有好处。从企业的角度而言，证明了产品与原研在疗效和质量上的一致，不仅增加了用药安全性，也扩大了临床使用的可及性，华海毋庸置疑是很支持的。特别是CFDA最新公告会与卫计委、人社部联手，针对通过一致性评价的品种制定医保支付、优先采购、优先选用等政策鼓励，从而扩大产品的可及性。因此即便企业投入了大笔评价费用，或者后续可能会有生产工艺环节带来的成本提升，但企业积极开展一致性评价明显是获益大于付出的。
医药魔方：通过一致性评价后，会有提高产品价格方面的考虑吗？
徐波：我的工作是努力保证公司的仿制药在质量和疗效上与原研药一致，定价方面的问题不是我擅长的。不过我想强调的是，国家政策改革的意图已经很明显了，就是鼓励通过一致性评价的仿制药替代原研药，至少在招标的时候，国产仿制药可以和原研药处于一个质量层次。所以我想国内仿制药企业只要认真开展工作，通过一致性评价，至少在价格上不会像以前一样比过期专利药矮一大截。
医药魔方：作为行业内资深的药政专家，请您评价一下国内近几年的政策变化，以及您觉得中国未来的政策走向。
徐波：中国的制药产业发展是政策导向型的，《药品注册管理办法》在数年之间都有多个改版， 改版频率大大超过了新药研发的周期。幸运的是，在2007年之后，改革是延续型的，是有章可循的。当然在2015年之前，中国的医药行业还是内生的封闭式增长。而现在总局选择了长痛不如短痛，将所有医药体系完全暴露在国际规则前。尤其是2016年新化药政策出来后，1类新药申报越来越多。这得益于政府出台的配套鼓励政策，包括接受国外的临床数据、专利保护、专利延长、新药直接进入医保等措施，此外海归回国、媒体宣传、资本市场融入等撬动了中国制药产业的创新命脉。不过值得警惕的是，申报的多，不意味着都能经得起临床的验证，后续被终止申报的项目也将会越来越多，这也是CFDA树立科学权威性的过程。当然，我还是希望政府像发达国家一样放开，不通过政策干预等方式来左右医药行业，让药品开发回归于技术和市场本身。
至于后面的政策走向，经过这两年的政策改革，相信大家对CFDA的改革意图也很理解了。毕局长曾经讲过，总局以后的工作重点就是把政策建立出来，只鼓励两类药物的开发：一是真正意义上的创新药的（能得到FDA批准的），能够满足未满足临床需求的创新药；二是高品质的仿制药，即通过一致性评价或一致性之后新申报的仿制药。对于仿制药来说，只要能够达到质量和疗效与原研一致，临床上选用进口药还是国产仿制药并不重要，毕竟优质的药品是要面对全球百姓的。政府的期望是提高行业准入门槛，鼓励前100家有实力企业脱颖而出，参与国际竞争，后面再有三五百家有潜力的企业跟随，不可能像现在一样全国有5000多家药厂。这是一个优胜劣汰的过程，最后可能会出现美国类似的情况，跨国药企大集团的诞生，从而让我国成长为制药强国”。
医药魔方：您带领下的华海中国注册团队近2年的工作非常出色。您提到正在北京组建注册团队，那么在您看来，一个优秀的注册人员需要具备哪些素质？一个注册人员的成长路径应该怎样？
徐波：一般注册人员的成长路径是：首先必须具备研发的基础，即从事过研发和相关领域。其次，对法规的熟悉是基本要求，这也是我在面试时候的基本要求。最后，要善于有效沟通。作为一个国际化企业的注册而言，必须拥有“一地研发，多地申报”的经验。了解不同国家、不同地区的申报规则，从而筛选出符合不同要求的用于注册的数据。综合而言，注册工作是一个从项目立项到项目上市，上后维护的药品全生命周期的过程、跨部门的综合性工作。一个好的注册人员必须具备专业能力和沟通能力，其中对可靠数据的资料把控必须达到80甚至90分，沟通技巧占比10到20分。懂政策、懂技术、高情商，这三者缺一不可。
医药魔方：感谢您在百忙之中抽空接受我们的采访，希望华海能够给中国民众带来更多安全可靠的药品。
徐波：谢谢医药魔方的采访。希望通过一致性评价和《中国上市药品目录集》的发布可以逐步改变国内民众对国产药在质量上不如原研药的固有认识。也希望国内同行一起携手推动《中国上市药品目录集》的建设。
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