使用氯吡格雷前，先做基因检测？

出生在夏威夷的亨利，40 岁，是一名勤劳的渔民。繁重的劳作让他不堪重负，这几个月来，他时常感到胸口疼痛。在家人的劝说下，他来到了医院就诊，当地知名的心血管病专家马克接诊了他。

马克发现，亨利的冠状动脉已经严重堵塞，并在不久后为他做了心脏药物洗脱支架手术。马克叮嘱亨利出院后不要再出海打渔，并且一定要坚持服用 75mg/天的氯吡格雷。

亨利严格按照医嘱作息和服药，但不幸的是，三个月后亨利突发胸口剧烈疼痛，救护车来得很快，但亨利没能坚持到医院便去世了。

尸检结果显示，亨利曾经安放支架的动脉又完全堵塞了，他日常服用的正常剂量的氯吡格雷基本上宣告「无效」。

夏威夷检察院向制药商提起公诉，控诉药厂并未告知该药潜在「无效」风险，市民支付巨额药费却无法从中获益。

「无效」从何说起？

氯吡格雷是一种抗血小板凝集药物，1997 年美国 FDA 批准用于降低心肌梗死、脑血栓的发生，与阿司匹林适应症相同，却比阿斯匹林昂贵不止 100 倍。

早在 2010 年美国食品药品监督管理局 FDA 在该药物说明书中增加了「黑框警告」：

氯吡格雷代谢不良者，其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效因而显著降低。

这就意味着氯吡格雷并不是对所有人都有效，这是为什么呢？

氯吡格雷实际上是一种前药，只有 15% 通过肝药酶代谢为活性产物（SR26334）发挥药效。在这个过程中，「助攻酶」 CYP2C19 发挥着极大的作用。

不同人 CYP2C19 的能力随着基因型的不同而有差异，可分为超强、正常、中、不良代谢型。

其中，CYP2C19 功能较差的不良代谢型，氯吡格雷将很难被激发出活性，这等于是说服用氯吡格雷也不一定会有效抑制血栓的形成。

制药公司补充临床试验

氯吡格雷制药公司按 FDA 的要求，补充一项针对基因型差异的一期临床试验。试验选择 40 例健康人，按氯吡格雷代谢水平的不同分为 4 种程度：不良、中等、正常、超快。

评价药物 Cmax 等相关指标，发现不良代谢型的药效确实显著降低：一个正常代谢个体服用 75mg 达到的 Cmax，不良代谢个体需服用 4 倍其药物剂量才能接近。

因此，针对不良代谢患者，FDA 建议考虑加大氯吡格雷剂量或更换其他药物。但需要注意的是目前尚没有确定推荐的合适剂量。

文中开头事情的结尾，当地法院用保存下来的亨利的血样做了 CYP2C19 检测，果然，亨利属于不良代谢型。

这一事实在最早的试验中为何没被发现？

原因是一句话：在一类人群中总结出来的规律不一定适用于另一类人群。

当时氯吡格雷临床试验中受试者 95% 都是白种人，而这种 CYP2C19 不良代谢型在白种人中只占 2% ，黑人 4% ，但在中国则占 14% ，太平洋岛民占比更高。当时夏威夷人口 120 万，其中，东亚人 42%，太平洋岛民 10%，白种人只占 24%，因此造成了亨利的悲剧。

基因与药物的关系，正在逐步被人们认识和理解。

2010 年美国、欧盟、日本、加拿大、荷兰都相继更新了氯吡格雷的说明书，ACC/AHA 建议临床医师和患者在选择氯吡格雷之前，可以考虑做基因检测，从而指导用药。

对国内有何指导意义？

中国人是氯吡格雷不良代谢型高发人群，如今这一明确的证据已经公布近十年了，对国内的临床指导意义到底有多大呢？

2017 年，阜外心血管医院曾经公布了一项涉及 2 万名患者的氯吡格雷个体化用药研究，初步验证了氯吡格雷不良代谢型占比中国人群 13.54%，并发现基因对药效确实有影响，这与 FDA 的声明相符，但是评论却炸开了锅：

「这种结果与临床实际差距太大了！」

科学研究与临床相悖是最令人头疼的事情。时至今日，这依然是一个有争议的话题，甚至不同指南之间都不能达成共识。

一部分研究者认为，临床上绝大多数患者服用氯吡格雷的治疗效果都非常显著，仅对高危患者推荐基因检测。而另一部分则觉得用药前的基因分型是有必要的，对于不良代谢者 PCI 术后应联用其他抗血小板药物，二联治疗改为三联治疗或换新药替格瑞洛。

所以：

「我先给你开点氯吡格雷，你回去先吃，1 个月后来复查，看情况我再给你调整用药。」

「你先做一个氯吡格雷的基因检测，结果出来后咱们再确定用药方案。」

你会选哪一个？

本文作者：杨欢，制药外企新药临床试验从业者，专注基因、药学、医学的交叉故事。

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首发 |  临床用药

编辑 |  鹤儿

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题图 | 站酷海洛  

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