B村临床 | 2019十大临床研究重磅发现！
The following article is from 同写意 Author 子衿
当今，越来越多的中国新药迈入“九死一生”的临床研发阶段，如何提升临床成功概率、加速商业化进程是每家企业掌舵人必思的当务之急。2019年，斯隆凯瑟琳癌症研究中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）临床研究人员取得不少重大发现，从中截取十个进行盘点，这些发现有些如惊天霹雳，对新疗法的开发具有重要指导，有些仍存在争议，尚需进一步验证。与客官们一共分享：
撰文 / @子衿
PARP抑制剂奥拉帕尼与转移性胰腺癌
胰腺癌素有“癌症之王”的称号，关于胰腺癌治疗的研究一直比较艰难。在整个肿瘤学史上，只有极少的几项研究成果使得胰腺癌患者受益。
MSK癌症研究中心肿瘤科医生Eileen O’Reilly在一项称之为POLO的Ⅲ期临床研究中发现：PAPR抑制剂奥拉帕尼（Lynparza）对于gBRCAm突变的转移性胰腺癌有效。
奥拉帕尼诱导的细胞毒性可能涉及抑制PARP酶活性和增加PARP-DNA复合物的形成，从而导致DNA损伤和癌细胞死亡。临床数据表明：接受奥拉帕尼治疗患者的中位无进展生存期几乎翻倍长达7.4个月。该研究在《新英格兰医学杂志》和今年ASCO大会上发表。
据最新消息表明，美国食品药品监督管理局（FDA）肿瘤药物咨询委员会（ODAC）已建议将Lynparza（奥拉帕尼）用作一线单药维持疗法，奥拉帕尼有望成为首个进入胰腺癌治疗的PARP抑制剂。
TMB是跨癌症免疫治疗成功的关键
在开发检查点抑制剂免疫治疗药物早期，黑色素瘤和肺癌具有很高的相似性，它们是最早显示出对检查点抑制剂有反应的癌症，并且这类肿瘤往往有大量基因突变，我们称之为高肿瘤突变负荷（Tumor Mutational Burden, TMB）。
是不是TMB越高，患者从免疫治疗中获益越多有待研究。科学家Luc G.T.Morris、Timothy A.Chan和David B.Solit主导的一项研究中，分析了7033名癌症患者、10个癌种的数据，证实肿瘤突变负荷（TMB）的水平与患者免疫治疗总体存活率相关。这也是迄今为止规模最大的TMB预测免疫治疗效果的研究。
重要的是，这是科学家首次在多癌种中证实，TMB高的患者总体生存率也更高。他们同时还发现，用来预测癌症治疗效果的TMB值，其实在不同的癌种中是不同的，这也就意味着，可能不存在一个适用于所有癌种的TMB固定值。
03
Blautia producta细菌抵抗医院获得性感染
医院获得性感染(Hospital-acquiredInfections)是指住院患者在医院内获得的感染，对于接受癌症治疗的患者，免疫能力的降低更加剧了其感染的可能。为了解决这一问题，研究人员将粪便微生物群移植作为治疗严重并发症的方法。但哪种细菌能够提供保护以抵抗有害病原以及它们是如何保护的，我们却知之甚少。
达沙替尼可成为控制CAR-T的功能开关
CAR-T细胞作为一种“活的药物”，近年来已被证实了在血液癌方面有着神奇的治疗效果。细胞因子释放综合征(CRS)，又称细胞因子风暴，是CAR-T疗法的一个常见急性副作用。
MSK的科研人员发现白血病药达沙替尼（Sprycel）可以暂时关闭CAR-T细胞功能而不会破坏细胞。研究中，将面临严重CRS的小鼠在及时施用达沙替尼后，存活率可从25%提高到70%。更重要的是，这种影响是可逆的，不会损害CAR-T细胞长期杀伤肿瘤的能力。如果这些发现在患者中得到证实，或将对CAR-T疗法产生重大影响。
05
Trastuzumab Deruxtecan为晚期乳腺癌患者带来新希望
HER2蛋白是乳腺癌症扩散的“元凶”，靶向HER2的药物是控制病情的关键。不幸的是，很多乳腺癌最终都对HER2药物产生免疫，肿瘤开始再次生长。
今年12月，阿斯利康和第一三共今日公布了针对trastuzumab deruxtecan (DS-8201)的全球关键性II期单臂临床试验(DESTINY-Breast01)的详细数据。这是一款靶向HER2的抗体偶联药物（ADC），用于此前接受过两种或两种以上抗HER2治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。
研究人员表示：“Trastuzumabderuxtecan能够在很大程度上帮助患者实现持久的肿瘤减灭，而其中大多数患者已几乎用尽了HER2转移性乳腺癌的所有标准疗法，这些结果有望为晚期乳腺癌患者带来帮助”。
06
尿液中蛋白抑制素可指导儿童肾脏肿瘤治疗
MSK Kids癌症生物学家和儿科肿瘤学家Alex Kentsis，在在患有威尔姆斯瘤的儿童尿液中发现了一种高表达的蛋白抑制素。他们发现，如果这种蛋白在诊断时处于高水平，肿瘤便很可能对化疗产生耐药性并持续存在。这一发现或有助于确定患癌儿童在治疗后有无复发的危险，并对医生改善治疗方法有所帮助。
07
BRCA突变是否一定会导致癌症发生？
BRCA1和BRCA2基因遗传突变是多种癌症发病的已知关键因子。近年来，针对BRCA1/2突变的PARP抑制剂也在乳腺癌、卵巢癌治疗上有着突出表现。
但MSK分子肿瘤中心副主任Barry Taylor发现，在某些情况下，BRCA突变并不总会导致肿瘤产生，有些情况只是顺带产生。这也就解释了为何PARP抑制剂并非对所有BRCA1/2突变的患者都有效。该发现或对确定哪些可能从PARP抑制剂靶向疗法中受益具有重要指导意义。
血检中发现的突变可能并非来自癌细胞
而由MSK研究人员领导并发表在《自然医学》杂志上的一项研究表明，这些测试结果大多有严重的局限性：检测到的许多突变可能根本不是来自癌细胞，而是来自白细胞。像肿瘤细胞一样，这些正常的血细胞也会将DNA释放到血液中，从而造成混淆，所以在解释血液检测结果时需要谨慎对待。
09
HED或可解释对免疫疗法的不同反应
自2011年以来，检查点抑制剂作为免疫治疗的一类药物，已成为某些癌症的重要疗法，尤其是黑色素瘤和肺癌。但不幸的是，此类药物对于其他癌症治疗并没有多大帮助。
已知人类白细胞抗原（HLA）基因可控制免疫系统对体内异物的反应。MSK的免疫基因组学和精密肿瘤学平台负责人Timothy Chan在《自然医学》上发表的研究表明，每个人从父母遗传来的两个HLA-1基因在分子水平上越不同，就越有可能对治疗产生反应并在癌症中存活下来。研究人员开发了一种测量这种差异的新方法，称之为HLA进化多样性（HED）。
目前，他们正在努力开发HED的标准化方法，以对未来免疫检查点药物的临床试验产生更多的指导意义。
饮食中的乳糖会危害肠道细菌
肠球菌感染对于拥有干细胞和骨髓移植（BMT）治疗血液癌症的人而言尤其危险。高水平肠球菌会增加移植物抗宿主病（GVHD）的发病率，这是一种潜在的致命疾病。
MSK 血液系统恶性肿瘤科的负责人Jonathan Peled博士首次证明，牛奶和奶制品中所含的乳糖会帮助肠球菌在肠道中繁殖。该研究分析了1,300多名来自世界各地患有BMT的成年人的微生物群样本，确认了肠球菌和GVHD之间的联系。
这些发现暗示着一种可能降低GVHD风险和危险感染的新方法。但这仍然是初步研究，现在建议在接受BMT的人或其他有肠球菌风险的住院患者的饮食中减少乳糖还为时过早。
参考文献：
[1] TumorMutational Burden Can Help Predict Response to Immunotherapy in Many DifferentCancers
[2] TumorMutational Burden Can Help Predict Response to Immunotherapy in Many DifferentCancers
[3] ResearchersIdentify a Bacterial Species That Could Protect against Hospital-AcquiredInfections
[4] DrugThat Hits CAR T Snooze Button Can Quiet a Cytokine Storm
[5]TargetedDrug Shows Promise Against HER2-Positive Breast Cancer That Stops Responding toOther Drugs
[6] AnalyzingUrine Can Guide the Treatment of Childhood Kidney Tumors
[7] Whethera BRCA Mutation Leads to Cancer Depends on Context, Study Finds
[8] ManyMutations Detected in Liquid Biopsy Tests Do Not Come from Cancer Cells, an MSKStudy Finds
[9] GeneticVariations Help Explain Why Immunotherapy Works Differently in Different People
[10] Studyin Mice Suggests Lactose in the Diet Feeds Dangerous Gut Bacteria When theImmune System Is Compromised
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